AR-42 и децитабин в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Взрослые пациенты (группа 1) должны быть старше 18 лет с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или старше 60 лет с ранее нелеченным ОМЛ, которые не являются кандидатами на стандартную/традиционную индукционную химиотерапию или отказываются от нее (например, комбинация 7+3). цитарабина и антрациклина); педиатрические пациенты в возрасте от 3 до < 18 лет (страта 2) будут иметь право на ОМЛ при втором рецидиве или с рефрактерным заболеванием
• Пациенты со вторичным ОМЛ или заболеванием, связанным с терапией (t-AML), имеют право
• Пациенты, получавшие децитабин или 5-азацитидин в качестве предшествующего лечения миелодиспластического синдрома (МДС) (или ОМЛ), по-прежнему имеют право на участие в фазе повышения дозы в исследовании; однако ни один из этих агентов не разрешен в течение 3 месяцев после начала исследования; пациенты, ранее получавшие децитабин или 5-азацитидин, будут исключены из фазы расширения исследования.
• Если у пациента есть сопутствующее заболевание, ожидаемая продолжительность жизни, связанная с этим, должна быть больше 6 месяцев.
• Статус производительности: взрослые (>= 18 лет) должны иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2; педиатрические пациенты (< 18 лет) должны быть как минимум Лански > 50%
• Общий билирубин < 2,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• креатинин < 2,0 мг/дл (взрослые > 18 лет); < 1,3 x верхняя граница нормы для возраста (пациенты детского возраста < 18 лет)
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Влияние децитабина и AR-42 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине как мужчины, так и женщины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если пациент не согласен, пациент не имеет права; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны оправиться от токсичности предшествующей терапии менее чем до 2 степени.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование; гидроксимочевина может вводиться для контроля лейкоцитоза как до лечения, так и только во время 1 цикла
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты, или пациенты, получавшие другие исследуемые препараты в течение 28 дней после включения в исследование.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы или с единичной гранулоцитарной саркомой в качестве единственного очага заболевания.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу децитабину или AR-42, которые не купируются пероральными антигистаминными препаратами, жаропонижающими средствами (т. ацетаминофен) или низкие дозы кортикостероидов (< 10 мг перорального преднизолона или эквивалентного кортикостероида)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, серьезную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; поскольку инфекция является общим признаком ОМЛ, пациентам с активной инфекцией разрешается зарегистрироваться при условии, что инфекция находится под контролем; инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, неконтролируемая гипертензия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы
• Пациенты с серьезными медицинскими или психическими заболеваниями, которые могут помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Пациенты с известным подтвержденным диагнозом инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (из-за беспокойства о повышенной токсичности схемы в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией [ВААРТ])
• Пациенты с установленным диагнозом хронического гепатита В (т. персистенция поверхностного антигена гепатита В в крови в течение 6 месяцев или дольше) или диагноз гепатита С (т. е. наличие антител против гепатита С (вируса гепатита С [ВГС]) в периферической крови) исключаются; пациенты с недавним диагнозом (< 6 месяцев) активного вирусного гепатита В или С исключены
• Пациенты, у которых на момент рассмотрения вопроса о включении в это исследование были злокачественные солидные опухоли, исключаются; пациенты, имеющие в анамнезе злокачественную солидную опухоль на поздних стадиях, но не имеющие признаков заболевания на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование, имеют право
• Исключаются пациенты с известным нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из-за заболевания ЖКТ, такого как воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) или глютеновая болезнь, которое может значительно изменить абсорбцию AR-42.
• Беременные женщины или женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования; подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ), полученным во время скрининга; тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации
• Диагностика синдрома удлиненного интервала QT
• Пациенты со средним скорректированным интервалом QT (QTc) > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин
• Невозможность проглотить капсулы