Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Vergelijking van lage en gemiddelde dosis Heparine met laag molecuulgewicht om recidiverende veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap te voorkomen (Highlow)

21 mei 2022 bijgewerkt door: S. Middeldorp, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Heparine met een laag molecuulgewicht om terugkerende VTE tijdens de zwangerschap te voorkomen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie met twee doses

Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde open-label studie waarin twee verschillende doses laagmoleculaire heparine (LMWH) worden vergeleken bij zwangere patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie (VTE). Beide doses zijn aanbevolen doses in de richtlijnen van 2012 van het American College of Chest Physicians (ACCP), maar het is niet bekend welke dosis effectiever is bij het voorkomen van recidiverende veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap.

Patiënten nemen deel aan het onderzoek en worden gerandomiseerd zodra een thuistest zwangerschap bevestigt. LMWH wordt toegediend tot 6 weken postpartum. De follow-up duurt tot 3 maanden na de bevalling. Patiënten worden geworven door hun behandelend arts, hetzij een verloskundige of internist.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

1110

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Leuven, België
        • KU Leuven
  • Canada
      • Ottawa, Canada
        • The Ottawa Hospital
  • Denemarken
      • Aalborg, Denemarken
        • Aalborg University Hospital
      • Aarhus, Denemarken
        • Aarhus University Hospital
  • Frankrijk
      • Besançon, Frankrijk
        • CHU de Besançon
      • Bordeaux, Frankrijk
        • CHU de Bordeaux
      • Brest, Frankrijk
        • CHU de Brest
      • Caen, Frankrijk
        • CHU de Caen
      • Clermont-Ferrand, Frankrijk
        • CHU de Clermont - Ferrand
      • Colombes, Frankrijk
        • APHP Louis Mourier
      • Grenoble, Frankrijk
        • CHU de Grenoble
      • Limoges, Frankrijk
        • CHU de Limoges
      • Marseille, Frankrijk
        • Hopiteaux de Marseille
      • Marseille, Frankrijk
        • Marseille St Joseph
      • Nancy, Frankrijk
        • CHU de Nancy
      • Nice, Frankrijk
        • CHU de Nice
      • Nîmes, Frankrijk
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Frankrijk
        • Aphp Antoine Beclere
      • Paris, Frankrijk
        • APHP Port Royal
      • Paris, Frankrijk
        • CHU de Poitiers
      • Roanne, Frankrijk
        • Centra Hospitalier de Roanne
      • Saint Etienne, Frankrijk
        • Hopital Nord, CHU de Saint Etienne
      • Saint-Denis, Frankrijk
        • La Réunion - Saint-Denis
      • Saint-Pierre, Frankrijk
        • La Réunion deSt Pierre
      • Sète, Frankrijk
        • Polyclinique de Sète
      • Toulon, Frankrijk
        • CHIC de Toulon
      • Tours, Frankrijk
        • Chu De Tours
  • Ierland
      • Cork, Ierland
        • Corke University Hospital
      • Dublin, Ierland
        • Rotunda Hospital
      • Dublin, Ierland
        • Coombe Women's Hospital
      • Dublin, Ierland
        • The National Maternity Hospital
      • Letterkenny, Ierland
        • Letterkenny University Hospital
      • Limerick, Ierland
        • University Hospital Limerick
  • Nederland
      • 's-Hertogenbosch, Nederland
        • Jeroen Bosch ziekenhuis
      • Almere, Nederland
        • Flevoziekenhuis
      • Amsterdam, Nederland
        • VU Medical Center
      • Amsterdam, Nederland
        • OLVG Oost
      • Amsterdam, Nederland
        • SLAZ
      • Apeldoorn, Nederland
        • Gelre Ziekenhuizen
      • Arnhem, Nederland
        • Rijnstate Hospital
      • Assen, Nederland
        • Wilhelmina ziekenhuis
      • Beverwijk, Nederland
        • Rode Kruis Ziekenhuis
      • Breda, Nederland
        • Amphia ziekenhuis
      • Delft, Nederland
        • Reinier de Graaf Groep
      • Den Haag, Nederland
        • Haga Ziekenhuis
      • Den Haag, Nederland
        • Bronovo Ziekenhuis
      • Deventer, Nederland
        • Deventer Ziekenhuis
      • Doetinchem, Nederland
        • Slingeland
      • Dordrecht, Nederland
        • Albert Schweitzer
      • Ede, Nederland
        • Gelderse Vallei
      • Goes, Nederland
        • Admiraal de Ruijter Ziekenhuis
      • Gouda, Nederland
        • Groene Hart ziekenhuis
      • Groningen, Nederland
        • Martini Ziekenhuis
      • Groningen, Nederland
        • UMCG
      • Haarlem, Nederland
        • Spaarne Gasthuis
      • Harderwijk, Nederland
        • St Jansdal
      • Heerlen, Nederland
        • Atrium MC
      • Leeuwarden, Nederland
        • MC Leeuwarden
      • Leiden, Nederland
        • LUMC
      • Maastricht, Nederland
        • MUMC
      • Nijmegen, Nederland
        • Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis
      • Nijmegen, Nederland
        • St. Radboud UMC
      • Rotterdam, Nederland
        • Erasmus MC
      • Tilburg, Nederland
        • TweeSteden
      • Utrecht, Nederland
        • UMCU
      • Utrecht, Nederland
        • Diakonessen Utrecht
      • Veldhoven, Nederland
        • Máxima MC
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1105 AZ
        • Academic Medical Center
  • Noorwegen
      • Oslo, Noorwegen
        • Oslo University Hospital
  • Russische Federatie
      • Moscow, Russische Federatie
        • Federal State Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology"
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje
        • Vall d'Hebron Hospital
  • Verenigde Staten
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten
        • Weill Cornell Medicine | NewYork-Presbyterian

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 50 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd: 18 jaar of ouder, en;
  • Zwangerschap bevestigd door urinaire zwangerschapstest, en;
  • Zwangerschapsduur < 14 weken, en;
  • Eerdere objectief bevestigde VTE, niet uitgelokt, in aanwezigheid van orale anticonceptiva of oestrogeen/progestageengebruik, of gerelateerd aan zwangerschap of de postpartumperiode, of kleine risicofactoren (bijv. lange afstand reizen, licht trauma).

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere VTE gerelateerd aan een belangrijke uitlokkende risicofactor (bijv. operatie, groot trauma of gipsimmobilisatie in de 3 maanden voorafgaand aan VTE) als enige risicofactor, of;
  • Indicatie voor behandeling met therapeutische dosis antistollingstherapie (bijv. behandeling van acute VTE; permanent gebruik van therapeutische antistollingsmiddelen buiten de zwangerschap), of;
  • Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven, of;
  • Elke contra-indicatie vermeld in de lokale etikettering van LMWH.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Preventie
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Lage dosis LMWH

Vaste lage dosis heparine met laag molecuulgewicht:

  • Vaste lage dosis nadroparine, of;
  • Vaste lage dosis enoxaparine, of;
  • Vaste lage dosis dalteparine, of;
  • Vaste lage dosis tinzaparine.
Geneesmiddel: Lage dosis nadroparine

Vaste lage dosis nadroparine:

  • < 100 kg: 2850 IE subcutaan eenmaal daags
  • 100 kg en meer: ​​3800 IE subcutaan eenmaal daags
Andere namen:
  • Fraxiparine
  • nadroparine
Geneesmiddel: Lage dosis enoxaparine

Vaste lage dosis enoxaparine:

  • < 100 kg: eenmaal daags 40 mg subcutaan
  • 100 kg en meer: ​​eenmaal daags 60 mg subcutaan
Andere namen:
  • Clexane
  • enoxaparine
Geneesmiddel: Lage dosis dalteparine

Vaste lage dosis dalteparine:

  • < 100 kg: eenmaal daags 5000 IE subcutaan
  • 100 kg en meer: ​​7500 IE subcutaan eenmaal daags
Andere namen:
  • dalteparine
  • Fragmin
Geneesmiddel: Vaste lage dosis tinzaparine

Vaste lage dosis tinzaparine:

  • < 100 kg: 3500 IE subcutaan eenmaal daags
  • 100 kg en meer: ​​4500 IE subcutaan eenmaal daags
Andere namen:
  • tinzaparine
  • Innohep
Actieve vergelijker: Tussenliggende dosis LMWH

Middelmatige dosis heparine met een laag molecuulgewicht. Dosering is gewichtsafhankelijk volgens het protocol.

  • Tussenliggende dosis nadroparine, of;
  • Tussenliggende dosis enoxaparine, of;
  • Tussenliggende dosis dalteparine, of;
  • Tussenliggende dosis tinzaparine.
Geneesmiddel: Tussenliggende dosis nadroparine

Gemiddelde gewichtsaangepaste dosis nadroparine:

  • < 50 kg: 3800 IE subcutaan eenmaal daags;
  • 50 tot < 70 kg: 5700 IE subcutaan eenmaal daags;
  • 70 tot < 100 kg: 7600 IE subcutaan eenmaal daags;
  • 100 kg of meer: ​​9500 IE subcutaan eenmaal daags.
Andere namen:
  • Fraxiparine
  • nadroparine
Geneesmiddel: Tussenliggende dosis enoxaparine

Tussenliggende gewichtsaangepaste dosis enoxaparine:

  • < 50 kg: eenmaal daags 60 mg subcutaan, of;
  • 50 kg tot < 70 kg: eenmaal daags 80 mg subcutaan, of;
  • 70 kg tot < 100 kg: eenmaal daags 100 mg subcutaan, of;
  • 100 kg of meer: ​​eenmaal daags 120 mg subcutaan.
Andere namen:
  • Clexane
  • enoxaparine
Geneesmiddel: Gemiddelde dosis dalteparine

Gemiddelde gewichtsaangepaste dosis dalteparine:

  • < 50 kg: 7500 IE subcutaan eenmaal daags, of;
  • 50 kg tot < 70 kg: 10.000 IE subcutaan eenmaal daags, of;
  • 70 kg tot < 100 kg: 12500 IE subcutaan eenmaal daags, of;
  • 100 kg of meer: ​​15.000 IE subcutaan eenmaal daags.
Andere namen:
  • dalteparine
  • Fragmin
Geneesmiddel: Tussenliggende dosis tinzaparine

Tussenliggende gewichtsaangepaste dosis tinzaparine:

  • < 50 kg: 4500 IE subcutaan eenmaal daags, of;
  • 50 kg tot < 70 kg: 7000 IE subcutaan eenmaal daags, of;
  • 70 kg tot < 100 kg: eenmaal daags 10.000 IE subcutaan, of;
  • 100 kg of meer: ​​12.000 IE subcutaan eenmaal daags.
Andere namen:
  • tinzaparine
  • Innohep

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Symptomatische bevestigde diepe veneuze trombose
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum

Alle gevallen van symptomatische diepe veneuze trombose bij proefpersonen worden geregistreerd vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum.

Definitie van symptomatische diepe veneuze trombose (DVT):

Vermoedelijke (terugkerende) DVT met een van de volgende bevindingen:

Als er geen eerdere DVT-onderzoeken waren:

  • Abnormale compressie-echografie (CUS),
  • Een intraluminaal vuldefect op venografie.

Als er eerder een DVT-onderzoek was:

  • Abnormale CUS waarbij compressie normaal was geweest of, indien niet samendrukbaar tijdens screening, een aanzienlijke toename (4 mm of meer) in diameter van de trombus tijdens volledige compressie,
  • Een uitbreiding van een intraluminaal vuldefect, of een nieuw intraluminaal vuldefect of een uitbreiding van niet-visualisatie van aders in aanwezigheid van een plotselinge afsluiting van venografie.
Vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum
Symptomatische bevestigde longembolie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum

Alle gevallen van symptomatische longembolie bij proefpersonen worden geregistreerd vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum.

Definitie van symptomatische longembolie (PE):

Vermoedelijke PE met een van de volgende bevindingen:

  • Een (nieuw) intraluminaal vuldefect in subsegmentale of meer proximale takken op spiraal CT-scan
  • Een (nieuw) intraluminaal vuldefect of een uitbreiding van een bestaand defect of een nieuwe plotselinge afsnijding van vaten met een diameter groter dan 2,5 mm op het longangiogram
  • Een (nieuw) perfusiedefect van ten minste 75% van een segment met een lokaal normaal beademingsresultaat (hoge waarschijnlijkheid) op beademings-/perfusielongscan (VPLS)
Vanaf de datum van randomisatie tot 6 weken postpartum

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Symptomatische bevestigde diepe veneuze trombose
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden postpartum

Alle gevallen van symptomatische diepe veneuze trombose bij proefpersonen worden geregistreerd vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden na de bevalling.

Definitie van symptomatische diepe veneuze trombose (DVT):

Vermoedelijke (terugkerende) DVT met een van de volgende bevindingen:

Als er geen eerdere DVT-onderzoeken waren:

  • Abnormale compressie-echografie (CUS),
  • Een intraluminaal vuldefect op venografie.

Als er eerder een DVT-onderzoek was:

  • Abnormale CUS waarbij compressie normaal was geweest of, indien niet samendrukbaar tijdens screening, een aanzienlijke toename (4 mm of meer) in diameter van de trombus tijdens volledige compressie,
  • Een uitbreiding van een intraluminaal vuldefect, of een nieuw intraluminaal vuldefect of een uitbreiding van niet-visualisatie van aders in aanwezigheid van een plotselinge afsluiting van venografie.
Vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden postpartum
Symptomatische bevestigde longembolie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden postpartum

Alle gevallen van symptomatische longembolie bij proefpersonen worden geregistreerd vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden na de bevalling.

Definitie van symptomatische longembolie (PE):

Vermoedelijke PE met een van de volgende bevindingen:

  • Een (nieuw) intraluminaal vuldefect in subsegmentale of meer proximale takken op spiraal CT-scan
  • Een (nieuw) intraluminaal vuldefect of een uitbreiding van een bestaand defect of een nieuwe plotselinge afsnijding van vaten met een diameter groter dan 2,5 mm op het longangiogram
  • Een (nieuw) perfusiedefect van ten minste 75% van een segment met een lokaal normaal beademingsresultaat (hoge waarschijnlijkheid) op beademings-/perfusielongscan (VPLS)
Vanaf de datum van randomisatie tot 3 maanden postpartum

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Grote bloeding
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling

Ernstige bloedingen worden gedefinieerd als openlijke bloedingen en:

  • Geassocieerd met een hemoglobinedaling van 2 g/dL of meer, of
  • Leidt tot een transfusie van 2 of meer eenheden verpakte rode bloedcellen of volbloed, of
  • Komt voor op een kritieke plaats: intracraniaal, intraspinaal, intraoculair, pericardiaal, intra-articulair, intramusculair met compartimentsyndroom, retro-peritoneaal of
  • Bijdragen aan de dood
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling

Zie 'ernstige bloeding' voor de definitie.

Klinisch relevante niet-ernstige bloeding wordt gedefinieerd als een openlijke bloeding die niet voldoet aan de criteria voor een ernstige bloeding, maar gepaard gaat met medische interventie, ongepland contact (bezoek of telefoontje) met een arts, (tijdelijke) stopzetting van de studiebehandeling, of gepaard gaat met ongemak zoals pijn of beperking van activiteiten in het dagelijks leven.

  • Hematurie als het macroscopisch is, en hetzij spontaan, hetzij langer dan 24 uur aanhoudt na instrumentatie (bijv. plaatsing van een katheter of operatie) van het urogenitale kanaal, of
  • Macroscopische gastro-intestinale bloeding: ten minste één episode van melena/hematemese, indien klinisch duidelijk, of
  • Rectaal bloedverlies, indien meer dan een paar plekken, of
  • Bloedspuwing, als er meer dan een paar spikkels in het sputum zijn, of
  • Intramusculair hematoom, of
  • Subcutaan hematoom als de grootte groter is dan 25 cm2, of groter dan 100 cm2 indien geprovoceerd, of
  • Meerdere bronnen bloeden
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Vroege bloeding na de bevalling
Tijdsspanne: Binnen 24 uur na levering
Postpartumbloeding wordt gedefinieerd als bloedverlies van meer dan 500 ml binnen 24 uur na bevalling (WHO-criteria). Ernstige postpartumbloeding wordt gedefinieerd als bloedverlies van meer dan 1000 ml binnen 24 uur na bevalling.
Binnen 24 uur na levering
Bloedtransfusie < 6 weken na bevalling
Tijdsspanne: Binnen 6 weken na levering
Binnen 6 weken na levering
Bloedtransfusie < 24 uur postpartum
Tijdsspanne: Binnen 24 uur na levering
Binnen 24 uur na levering
Late postpartum bloeding
Tijdsspanne: Van 24 uur postpartum tot 6 weken postpartum
Postpartumbloeding wordt gedefinieerd als bloedverlies van meer dan 500 ml binnen 24 uur na bevalling (WHO-criteria). Ernstige postpartumbloeding wordt gedefinieerd als bloedverlies van meer dan 1000 ml binnen 24 uur na bevalling.
Van 24 uur postpartum tot 6 weken postpartum
Sterfte
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Lichte bloeding
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Lichte bloedingen worden gedefinieerd als alle andere openlijke bloedingen die niet voldoen aan de criteria voor ernstige of klinisch relevante bloedingen of bloedingen na de bevalling.
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Complicaties van de huid
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
bijv. jeuk, zwelling, pijn
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Gemakkelijk blauwe plekken
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Noodzaak om over te stappen naar andere LMWH
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 6 weken na de bevalling
Tijdens de zwangerschap tot 6 weken na de bevalling
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Door heparine geïnduceerde trombocytopenie wordt gedefinieerd volgens de criteria van de ACCP-richtlijnen.
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Aangeboren afwijkingen of aangeboren afwijkingen
Tijdsspanne: Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling
Tijdens de zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Medewerkers

Netherlands Organisation for Scientific Research
Aspen Pharma
CHU of Saint Etienne: French Ministry of Health Grant (sponsor of the French part of the study)
Rotunda Hospital: Definitive Interventions and Feasibility Awards (DIFA) 2017 (sponsor of the Irish part of the study))

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Saskia Middeldorp, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

24 april 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 oktober 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 oktober 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 april 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

8 april 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

11 april 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

26 mei 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 mei 2022

Laatst geverifieerd

1 mei 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • Highlow study
  • 2012-001505-24 (EudraCT-nummer)
  • NL40326.018.12 (Andere identificatie: CCMO)
  • NTR3894 (Register-ID: Netherlands Trial Register)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren