ERC1671/GM-CSF/cyclofosfamide voor de behandeling van multiform glioblastoom

Inclusiecriteria:

-Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een recidiverend/progressief maligne glioom van de WHO-graad IV (multiform glioblastoom en gliosarcoom) en voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Histologische diagnose van glioblastoom of gliosarcoom (WHO Graad IV).
3. KPS van ≥ 70%.
4. Levensverwachting > 12 weken.
5. Eerste of tweede terugval van glioblastoom.
6. Eerdere behandeling van glioblastoom moet chirurgie (biopsie, gedeeltelijke resectie of volledige chirurgische resectie), conventionele radiotherapie en temozolomide (TMZ) omvatten.
7. Er moet een MRI-record worden verkregen waaruit blijkt dat de MRI is uitgevoerd ten minste 4 weken na een bergingsoperatie, en ten minste 12 weken na bestralingstherapie, of ten minste 4 weken na bestraling voor een nieuwe laesie buiten het eerdere primaire stralingsveld, tenzij terugval wordt bevestigd door tumorbiopsie of nieuwe laesie buiten het stralingsveld, of als er per iRANO twee MRI's zijn die progressieve ziekte bevestigen met een tussenpoos van 8 weken
8. Als eerdere therapie met gammames of andere focale hooggedoseerde straling, moet er histologische documentatie zijn van lokale terugval of terugval met nieuwe laesie buiten het bestraalde veld.
9. Verdwijning van alle chemotherapie of stralingsgerelateerde toxiciteit ≤ CTCAE Graad 1 ernst, behalve alopecia en hematologische toxiciteit. Patiënten die temozolomide gebruiken, kunnen 23 dagen na de laatste dosis temozolamide met de studiebehandeling beginnen. Voor alle andere geneesmiddelen voor chemotherapie kan de studiebehandeling worden gestart zolang alle bijwerkingen die verband houden met hun eerdere behandeling niet hoger zijn dan graad 1.
10. Systemische behandeling met corticosteroïden moet een dosis van ≤ 4 mg dexamethason of equivalent per dag zijn gedurende de week voorafgaand aan Dag 1.
11. Preoperatieve bidimensionaal meetbare ziekte (volgens iRANO-criteria)

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • hemoglobine (Hbg) > 9g/dL,
    • leukocyten >1.500/mcL
    • absoluut aantal neutrofielen >1.000/mcl
    • CD4-telling > 450/mcl
    • bloedplaatjes> 125.000 / mcL
    • Serumbilirubine = 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of = 3 x ULN als de ziekte van Gilbert is gedocumenteerd AST(SGOT) en ALT(SGPT)<2,5 X institutionele bovengrens van normaal
    • serumcreatinine < 1,5 mg/dl
13. Ondertekende geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Institutional Review Board;
14. Als ze seksueel actief zijn, moeten patiënten akkoord gaan met het nemen van anticonceptiemaatregelen voor de duur van de behandelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onderwerpen die geen MRI met contrast kunnen ondergaan.
2. Aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte
3. Geschiedenis, aanwezigheid of vermoeden van gemetastaseerde ziekte
4. Toediening van immunosuppressiva minder dan 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis ERC1671, behalve dexamethason voor hersenoedeem zoals hierboven beschreven;
5. Voorafgaande ontvangst van bevacizumab, of biosimilars van bevacizumab of andere op VEGF of VEGF-receptor gerichte middelen
6. Bekende contra-indicatie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab.
7. Bewijs van recente bloeding bij screening MRI van de hersenen met de volgende uitzonderingen: aanwezigheid van hemosiderine; het oplossen van hemorragische veranderingen die verband houden met een operatie; aanwezigheid van puntbloeding in de tumor.
8. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie) of recente perifere arteriële trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1.
9. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie zoals gedocumenteerd door een verhoogde PT, PTT of bloedingstijd en klinisch significant;
10. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
11. Urine-eiwit: creatinineverhouding ≥ 1,0 bij screening;
12. Anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
13. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
14. Actieve infectie die behandeling vereist, bekende immunosuppressieve ziekte, actieve systemische auto-immuunziekten zoals lupus, ontvangst van systemische immunosuppressieve therapie, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C
15. Ongecontroleerde hypertensie, bloeddruk van > 150 mmHg systolisch en > 100 mmHg diastolisch, of voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie. Proefpersonen met een bekende ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (NYHA Gr.2 of >), myocardinfarct, instabiele angina pectoris, in de afgelopen 12 maanden
16. Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of congestief hartfalen (New York Heart Association Graad II of hoger) in de afgelopen 6 maanden. Instabiele of ernstige bijkomende medische aandoeningen, chronische nierziekte of ongecontroleerde diabetes mellitus.
17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten vóór dag 1 een negatieve zwangerschapstest hebben en moeten een betrouwbare vorm van anticonceptie gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek.
18. Mannen die weigeren een betrouwbare vorm van anticonceptie toe te passen.
19. Geschiedenis van een maligniteit (anders dan glioblastoom) gedurende de afgelopen drie jaar behalve niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, behandelde oppervlakkige blaaskanker of genezen prostaatkanker in een vroeg stadium bij een patiënt met Prostate Surface Antigen (PSA) < ULN.