ERC1671/GM-CSF/ciclofosfamide per il trattamento del glioblastoma multiforme

Criterio di inclusione:

-I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di gliomi maligni ricorrenti/progressivi di grado IV dell'OMS (glioblastoma multiforme e gliosarcoma) e soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Diagnosi istologica di glioblastoma o gliosarcoma (WHO Grado IV).
3. KPS ≥ 70%.
4. Aspettativa di vita > 12 settimane.
5. Prima o seconda recidiva di glioblastoma.
6. Il trattamento precedente per il glioblastoma deve includere un intervento chirurgico (biopsia, resezione parziale o resezione chirurgica completa), radioterapia convenzionale e temozolomide (TMZ).
7. È necessario ottenere la registrazione della risonanza magnetica che dimostri che la risonanza magnetica è stata condotta almeno 4 settimane dopo qualsiasi intervento chirurgico di salvataggio e almeno 12 settimane dopo la radioterapia o almeno 4 settimane dopo la radiazione per una nuova lesione al di fuori del precedente campo di radiazione primaria a meno che la recidiva non sia confermata da biopsia del tumore o nuova lesione al di fuori del campo di radiazioni, o se ci sono due MRI che confermano la progressione della malattia per iRANO a distanza di 8 settimane
8. Se precedente terapia con gamma knife o altra radiazione focale ad alto dosaggio, deve avere successiva documentazione istologica di recidiva locale, o recidiva con nuova lesione al di fuori del campo irradiato.
9. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni ≤ Grado 1 CTCAE, ad eccezione dell'alopecia e della tossicità ematologica. I pazienti che assumono temozolomide possono iniziare il trattamento in studio 23 giorni dall'ultima dose di temozolamide. Per tutti gli altri farmaci chemioterapici, il trattamento in studio può iniziare a condizione che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento precedente non siano superiori al grado 1.
10. La terapia con corticosteroidi sistemici deve essere a una dose di ≤ 4 mg di desametasone o equivalente al giorno durante la settimana precedente al Giorno 1.
11. Malattia misurabile bidimensionalmente pre-chirurgica (secondo i criteri iRANO)

12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • emoglobina (Hbg) > 9 g/dL,
    • leucociti > 1.500/mcL
    • conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL
    • Conta CD4 > 450/mcL
    • piastrine > 125.000/mcL
    • Bilirubina sierica = 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o = 3 x ULN se la malattia di Gilbert è documentata AST(SGOT) e ALT(SGPT)<2,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • creatinina sierica < 1,5 mg/dl
13. Consenso informato firmato approvato dall'Institutional Review Board;
14. Se sessualmente attive, le pazienti devono accettare di adottare misure contraccettive per tutta la durata dei trattamenti.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
2. Presenza di malattia leptomeningea diffusa
3. Anamnesi, presenza o sospetto di malattia metastatica
4. Somministrazione di farmaci immunosoppressori meno di 2 settimane prima della prima dose di ERC1671, ad eccezione del desametasone per l'edema cerebrale come descritto sopra;
5. Precedente assunzione di bevacizumab, o bevacizumab biosimilari o altri agenti mirati al VEGF o al recettore del VEGF
6. Controindicazione nota o ipersensibilità a qualsiasi componente di bevacizumab.
7. Evidenza di recente emorragia allo screening MRI del cervello con le seguenti eccezioni: presenza di emosiderina; risolvere i cambiamenti emorragici legati alla chirurgia; presenza di emorragia puntata nel tumore.
8. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica) o recente trombosi arteriosa periferica nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1.
9. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia come documentata da PT, PTT o tempo di sanguinamento elevati e clinicamente significativi;
10. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
11. Proteine ​​urinarie: rapporto della creatinina ≥ 1,0 allo screening;
12. Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
13. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
14. Infezione attiva che richiede trattamento, malattia immunosoppressiva nota, malattie autoimmuni sistemiche attive come il lupus, ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
15. Ipertensione incontrollata, pressione arteriosa > 150 mmHg sistolica e > 100 mmHg diastolica, o anamnesi di encefalopatia ipertensiva. Soggetti con qualsiasi malattia intercorrente non controllata nota inclusa infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA Gr.2 o >), infarto del miocardio, angina pectoris instabile, negli ultimi 12 mesi
16. Ictus, attacco ischemico transitorio, angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia (grado II o superiore secondo la New York Heart Association) negli ultimi 6 mesi. Condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi, malattia renale cronica o diabete mellito non controllato.
17. Donne in gravidanza o in allattamento. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo prima del giorno 1 e devono utilizzare una forma affidabile di contraccezione durante la partecipazione allo studio.
18. Uomini che si rifiutano di esercitare una forma affidabile di contraccezione.
19. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno (diverso dal glioblastoma) negli ultimi tre anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma superficiale della vescica trattato o del carcinoma prostatico in fase iniziale curato in un paziente con livello di antigene di superficie della prostata (PSA) < ULN.