Een studie van everolimus bij de behandeling van neurocognitieve problemen bij tubereuze sclerose (TRON)

Inclusiecriteria:

1. Definitieve TSC volgens huidige klinische criteria (28);
2. Man of vrouw van 16 tot 60 jaar;
3. IQ boven de 60 volgens Wechsler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI) en in staat om deel te nemen aan directe neuropsychologische tests;
4. Een score die op of onder het 5e percentiel valt (ongeveer gelijk aan -1,5 SD) in een of meer van de primaire uitkomstmaten:
5. Berekende GFR > 60 ml/min/1,73 m2 behalve in geval van nierinsufficiëntie geassocieerd met TSC complicerende nieren, waar een berekende GFR ≥30ml/min/1,73m2 zou moeten zijn;
6. INR 1,5 of minder (antistolling toegestaan ​​indien beoogde INR op een stabiele dosis warfarine of LMW-heparine gedurende > 2 weken op het moment van randomisatie);
7. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit: serumbilirubine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN, ALAT en ASAT lager dan of gelijk aan 2,5 x ULN;
8. Indien seksueel actief - negatieve zwangerschapstest bij vrouwen op het moment van geïnformeerde toestemming, anticonceptie voor mannen en pre-menopauzale vrouwen in studie);
9. Aanvalsvrije of stabiele aanvallen zoals gedefinieerd door geen verandering in type AED's in 6 maanden voorafgaand aan volledige werving en randomisatie bij aanvang. Doses van medicijnen kunnen zijn gewijzigd in de 6 maanden voorafgaand aan de werving;
10. Hepatitis B-oppervlakte-antigeen negatief, Hepatitis C-antilichaam negatief.
11. Alle patiënten moeten in staat zijn om goed met de onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven, de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen;
12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om vanaf het moment van screening twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. spiraaltje plus condoom, zaaddodende gel plus condoom, pessarium plus condoom, enz.).

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een mTOR-remmer;
2. Onderzoeksagent <30 dagen voorafgaand aan randomisatie;
3. Operatie in de afgelopen 2 maanden;
4. Eerdere hersenneurochirurgie;
5. Significante hematologische afwijking d.w.z. hemoglobine < 8 g/dl, bloedplaatjes < 80.000/mm3, absoluut aantal neutrofielen < 1000/mm3);
6. Urine-eiwit/creatinine >0,02 g/mmol behalve in geval van nierfunctiestoornis geassocieerd met TSC-complicatie van de nieren, waarbij de urine-eiwit/creatinine-verhouding >0,1 g/mmol moet zijn voor uitsluiting;
7. Serumcreatinine > 1,5 x ULN behalve in geval van nierfunctiestoornis geassocieerd met TSC-complicatie van nieren, waar serumcreatinine >300 µmol/L moet zijn voor uitsluiting;
8. Ongecontroleerde hyperlipidemie (nuchtere cholesterol > 300 mg/dl of > 7,75 mmol/l en nuchtere triglyceriden > 2,5 x ULN, of diabetes met nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN;
9. Geschiedenis van myocardinfarct, angina pectoris of beroerte gerelateerd aan atherosclerose, of enige andere significante hartziekte, HIV-seropositiviteit, orgaantransplantatie, maligniteit anders dan plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker;
10. lymfangioleiomyomatose met FEV1 <70% van de voorspelde of enige andere beperkende longziekte;
11. Bloedingsneiging of andere orale anti-vitamine K-medicatie dan een lage dosis warfarine;
12. Zwangerschap/borstvoeding;
13. Levend vaccin vereist tijdens proef;
14. Gebruik van sterke remmer van CYP3AE;
15. Gebruik van sterke inductoren van CYP3AE behalve anti-epileptica;
16. Bijkomende infectie op het moment van randomisatie;
17. Onvermogen om studiemateriaal (uitkomstmaten) in het Engels in te vullen;
18. Geschiedenis van significant traumagerelateerd cognitief tekort;
19. Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van Everolimus aanzienlijk kan veranderen (bijv. pancreasinsufficiëntie);
20. Bekende gevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine-analogen of voor zijn hulpstoffen;
21. Onvermogen om geplande bezoeken bij te wonen.