Evaluatie van orale geactiveerde houtskool op het vermogen van antimalariamedicijnen om parasieten te doden bij Malinese kinderen met malaria

Hoewel de incidentie van Plasmodium falciparum-malaria afneemt (1), kan het aantal gevallen met ernstige malaria (SM) toenemen (2). De mortaliteit geassocieerd met SM in endemische landen blijft hoog ondanks het gebruik van artesunaat (AS) (3). Veilige, goedkope en effectieve aanvullende therapieën die de ontwikkeling van SM voorkomen of de mortaliteit ervan verminderen, kunnen aanzienlijke en snelle gevolgen hebben voor de volksgezondheid. We ontdekten dat orale toediening van actieve kool (oAC), een veilige behandeling voor acute vergiftiging (4), muizen beschermt tegen experimentele cerebrale malaria en toonden in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) bij Afrikaanse volwassenen aan dat oAC veilig is en niet interfereert met de farmacokinetiek van AS (5). Hier stellen we de volgende stap voor om de werkzaamheid van aanvullende behandeling met oAC bij Malinese kinderen te evalueren en het werkingsmechanisme ervan te onderzoeken. Voordat aanvullende behandeling met oAC bij kinderen met SM wordt getest, zullen we een open-label RCT uitvoeren bij kinderen met ongecompliceerde malaria (UM) om non-inferioriteit aan te tonen van intraveneus (IV) AS plus aanvullend oAC vs. IV AS alleen met betrekking tot parasiet opruimingspercentage. Deze studie zal worden uitgevoerd bij Afrikaanse kinderen, omdat zij de primaire doelgroep zijn voor een dergelijke interventie. Hoewel de adequate standaardbehandeling voor UM orale (PO) toediening van een op artemisinine gebaseerde combinatietherapie (ACT) is, behandelen we deelnemers met IVAS. Net als de ACT-behandeling van UM is AS de door de WHO aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor SM (1). Om ervoor te zorgen dat de gegevens die zijn verkregen uit UM-gevallen zinvol zijn voor onze toekomstige studies bij kinderen met SM, zullen we AS toedienen aan de UM-gevallen in deze studie via dezelfde IV-route die wordt gebruikt om AS toe te dienen aan SM-gevallen. Verkennende doelstellingen omvatten: (i) het vergelijken van de kinetiek van plasmacytokines in beide groepen, en (ii) het behouden van RNA voor gentranscriptieanalyse voor toekomstige studies naar het werkingsmechanisme van oAC. De studie zal worden ingebed in een door het NIAID gefinancierde studie (Principal Investigators Drs. Fairhurst, Diakite) die de klaringspercentages van parasieten beoordeelt als reactie op AS-behandeling in Kenieroba (6). Kinderen van 2-10 jaar met UM en initiële parasietendichtheden van 10.000 tot 70.000 parasieten per microL zullen worden ingeschreven. De klaringspercentages van parasieten zullen worden uitgedrukt als de halfwaardetijd van de parasiet (Ph), geschat op basis van parasietklaringscurven met behulp van een formule die in dit cohort is gevalideerd (7). Kinderen worden 1:1 gerandomiseerd om respectievelijk alleen IV AS+oAC of IV AS te krijgen totdat volledige monsters en datasets voor 35 kinderen per groep zijn verkregen. oAC wordt toegediend als Actidose Aqua [geregistreerd] om 0, 6, 12 en 18 uur. AS zal i.v. worden toegediend volgens de aanbevelingen van de WHO voor het gebruik van AS bij SM (8), gevolgd door 3 dagelijkse doses amodiaquine (AQ). Vervolgens en in een afzonderlijke studie plannen we een proof-of-concept RCT om te bepalen of adjunct-oAC de ernst en morbiditeit van de ziekte vermindert (beoordeeld door scoresystemen (9)) bij gehospitaliseerde kinderen met SM en om het werkingsmechanisme van oAC te definiëren. Aangezien oAC een goedgekeurd, goedkoop medicijn is zonder ingewikkelde opslagvereisten, dat extreem lang houdbaar is bij kamertemperatuur en oraal of via een neussonde in hoge doses kan worden toegediend zonder grote bijwerkingen (4, 10), heeft dit medicijn een ideaal profiel voor gebruik in de eerstelijnsgezondheidszorg om de mortaliteit door SM te verminderen of zelfs de ontwikkeling van SM te voorkomen.