Trametinib bij de behandeling van patiënten met gevorderde kanker met of zonder leverdisfunctie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde solide maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is waarvoor standaard curatieve of palliatieve behandelingen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) hoeven geen histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit te hebben, patiënten komen in aanmerking op basis van tumormarkers en/of beeldvormingsbeoordeling

  • Op basis van recente gegevens die een beperkt voordeel van trametinib hebben aangetoond, zullen patiënten met de volgende tumortypen worden uitgesloten van de normale en milde cohorten:

    • Patiënten met alvleesklierkanker
    • Darmkankerpatiënten

    • BRAF V600E-melanoompatiënten bij wie BRAF-remmers hebben gefaald

      • Opmerking: Patiënten met alvleesklierkanker, colorectale kanker en BRAF V600E-melanoompatiënten bij wie BRAF-remmers niet hebben gewerkt, mogen zich inschrijven in de matige en ernstige cohorten op voorwaarde dat de patiënten: 1) een afzonderlijk toestemmingsformulier ondertekenen waarin de uiterst beperkte activiteit wordt beschreven die is waargenomen in eerdere onderzoeken, en 2) toestemming hebben gekregen voor het onderzoek door een door het protocol gespecificeerde aangewezen persoon die niet hun longitudinale oncoloog is
• Alle patiënten moeten alle eerdere chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie (tenzij palliatieve doses die met de hoofdonderzoeker van het onderzoek moeten worden besproken), chirurgie, anti-angiogene therapie of interferon >= 28 dagen voor aanvang van het onderzoek hebben ondergaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urinecreatinineklaring >= 50 ml/min
• Proteïnurie =< +1 op peilstok of =< 1 gram/24 uur
• Protrombinetijd (PT) =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x institutionele ULN
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA)
• Er mag geen onderscheid worden gemaakt tussen leverdisfunctie door metastasen en leverdisfunctie door andere oorzaken

• Patiënten met een abnormale leverfunctie komen in aanmerking en worden gegroepeerd volgens de onderstaande criteria:

  • Groep A: normale leverfunctie

    • Bilirubine =< ULN
    • Aspartaataminotransferase (AST) =< ULN

  • Groep B: Milde leverfunctiestoornis

    • B1: bilirubine =< ULN en AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubine =< 1,5 x ULN en elke ASAT

  • Groep C: matige leverfunctiestoornis

    • 1,5 x ULN < bilirubine =< 3 x ULN en elke ASAT

  • Groep D: Ernstige leverfunctiestoornis

    • 3 x ULN < bilirubine =< 10 x ULN en elke AST; leverfunctietesten moeten binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de eerste therapie worden herhaald en kunnen ertoe leiden dat de groepstoewijzing van patiënten wordt gewijzigd als deze afwijkt van de resultaten van de registratietest
  • Patiënten met actieve hemolyse moeten worden uitgesloten. Er mag geen onderscheid worden gemaakt tussen leverdisfunctie door metastasen en leverdisfunctie door andere oorzaken. Leverfunctietesten moeten binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de initiële therapie worden herhaald en kunnen ertoe leiden dat de groepstoewijzing van patiënten wordt gewijzigd als deze afwijkt van de resultaten van de registratietest
• Trametinib kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit

  • Uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib en tijdens het onderzoek; patiënten die eerder zijn behandeld met v-raf-muizensarcoom (RAF) en/of mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseremmers (MEK-remmers) zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek; multikinase antiangiogene tyrosinekinaseremmers zoals regorafenib, sorafenib, sunitinib, enz. waarvan het primaire werkingsmechanisme niet RAF-remming is, zijn toegestaan; als er vragen zijn, neem dan contact op met de hoofdonderzoeker van de studie
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (Opmerking: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, PK en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng)
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • LVEF < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking)
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als ze geen antivirale middelen gebruiken en als het aantal clusters van differentiatie (CD)4 voldoende is (>= 500)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd met trametinib; daarom mag het onderzoeksgeneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Elke aandoening of medisch probleem naast de onderliggende maligniteit en orgaandisfunctie waarvan de onderzoeker denkt dat het een onaanvaardbaar risico vormt