Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs mit oder ohne Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte solide Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist, für die es keine heilenden oder palliativen Standardbehandlungen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) müssen keine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität aufweisen, Patienten werden basierend auf Tumormarkern und/oder bildgebender Beurteilung als geeignet angesehen

  • Basierend auf neueren Daten, die einen begrenzten Nutzen von Trametinib gezeigt haben, werden Patienten mit den folgenden Tumortypen aus den normalen und milden Kohorten ausgeschlossen:

    • Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs
    • Darmkrebspatienten

    • BRAF-V600E-Melanompatienten, bei denen BRAF-Inhibitoren versagt haben

      • Hinweis: Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs und BRAF-V600E-Melanompatienten, bei denen BRAF-Hemmer versagt haben, dürfen sich in die mittelschwere und schwere Kohorte einschreiben, vorausgesetzt, die Patienten: 1) unterzeichnen eine separate Einverständniserklärung, in der die extrem begrenzte Aktivität beschrieben wird, die zuvor beobachtet wurde Studien, und 2) der Studie von einem im Protokoll festgelegten Beauftragten zugestimmt haben, der nicht ihr Longitudinal-Onkologe ist
• Alle Patienten müssen eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie (außer palliative Dosen, die mit dem Hauptprüfarzt der Studie besprochen werden müssen), Operation, anti-angiogenische Therapie oder Interferon >= 28 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Grad =< 1 (außer Alopezie) sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/l
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dl (= < 133 μmol/l) ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Proteinurie =< +1 auf Messstab oder =< 1 Gramm/24 Stunden
• Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• International normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x institutionelle ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutioneller ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
• Es sollte nicht zwischen Leberfunktionsstörungen aufgrund von Metastasen und Leberfunktionsstörungen aufgrund anderer Ursachen unterschieden werden

• Patienten mit anomaler Leberfunktion sind geeignet und werden gemäß den unten zusammengefassten Kriterien gruppiert:

  • Gruppe A: Normale Leberfunktion

    • Bilirubin =< ULN
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) = < ULN

  • Gruppe B: Leichte Leberfunktionsstörung

    • B1: Bilirubin =< ULN und AST > ULN
    • B2: ULN < Bilirubin = < 1,5 x ULN und jeder AST

  • Gruppe C: Mäßige Leberfunktionsstörung

    • 1,5 x ULN < Bilirubin = < 3 x ULN und jeder AST

  • Gruppe D: Schwere Leberfunktionsstörung

    • 3 x ULN < Bilirubin = < 10 x ULN und jeder AST; Leberfunktionstests sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Ersttherapie wiederholt werden und können dazu führen, dass die Gruppenzuordnung der Patienten geändert wird, wenn sie von den Registrierungstestergebnissen abweicht
  • Patienten mit aktiver Hämolyse sollten ausgeschlossen werden. Es sollte nicht zwischen Leberfunktionsstörungen aufgrund von Metastasen und Leberfunktionsstörungen aufgrund anderer Ursachen unterschieden werden. Leberfunktionstests sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Ersttherapie wiederholt werden und können dazu führen, dass die Gruppenzuordnung der Patienten geändert wird, wenn sie von den Registrierungstestergebnissen abweicht
• Trametinib kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für vier Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität

  • Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig; Wenden Sie sich an den Medical Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis von Trametinib und während der Studie; Patienten, die zuvor mit v-raf murinem Sarkom (RAF) und/oder mitogenaktivierten Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren behandelt wurden, sind von der Studie ausgeschlossen; antiangiogene Multikinase-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib usw., deren primärer Wirkungsmechanismus nicht die RAF-Hemmung ist, sind erlaubt; Bei Fragen wenden Sie sich bitte an den Studienleiter
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da die Zusammensetzung, PK und der Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba). , Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • LVEF < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
  • Bekannte Herzmetastasen
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet)
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) kommen infrage, wenn sie nicht mit antiviralen Mitteln behandelt werden und die Anzahl der Differenzierungscluster (CD)4 ausreichend ist (>= 500).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Trametinib nicht durchgeführt; daher darf das Studienmedikament nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden; Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Wenn eine Patientin oder eine Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und der Partnerin (falls zutreffend) erklärt werden.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Jeder Zustand oder jedes medizinische Problem zusätzlich zu der zugrunde liegenden Malignität und Organfunktionsstörung, das nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko darstellen würde