Trametinibi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt syöpä, joilla on tai ei ole maksan vajaatoimintaa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia hoitoja tai jotka eivät ole enää tehokkaita

  • Maksasolusyöpäpotilailla (HCC) ei vaadita histologisesti tai sytologisesti vahvistettua pahanlaatuisuutta, vaan potilaat katsotaan kelpoisiksi kasvainmerkkiaineiden ja/tai kuvantamisarvioinnin perusteella.

  • Viimeaikaisten tietojen perusteella, jotka ovat osoittaneet rajallista hyötyä trametinibistä, potilaat, joilla on seuraavat kasvaintyypit, suljetaan pois normaalista ja lievästä kohortista:

    • Haimasyöpäpotilaat
    • Kolorektaalisyöpäpotilaat

    • BRAF V600E -melanoomapotilaat, joille BRAF-estäjät eivät ole tehonneet

      • Huomautus: Potilaat, joilla on haimasyöpä, kolorektaalisyöpä ja BRAF V600E -melanoomapotilaat, jotka eivät ole saaneet BRAF-inhibiittorihoitoa, voivat ilmoittautua kohtalaisiin ja vaikeisiin kohortteihin, mikäli potilaat: 1) allekirjoittavat erillisen suostumuslomakkeen, jossa kerrotaan aikaisemmissa tutkimuksissa havaittu erittäin rajoitettu aktiivisuus. tutkimukset, ja 2) ovat hyväksyneet tutkimukseen tutkimussuunnitelmassa määritellyn henkilön, joka ei ole heidän pitkittäisonkologinsa
• Kaikilla potilailla on oltava aiempi kemoterapia, kohdennettu hoito, sädehoito (paitsi palliatiiviset annokset, joista on keskusteltava tutkimuksen päätutkijan kanssa), leikkaus, antiangiogeeninen hoito tai interferoni >= 28 päivää ennen tutkimukseen osallistumista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava yleisten haitallisten tapahtumien terminologian kriteerien (CTCAE) version 4.0 luokka = < 1 (paitsi hiustenlähtö) ilmoittautumishetkellä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Verihiutaleet >= 75 x 10^9/l
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl (=< 133 umol/L) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 50 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Proteinuria =< +1 mittatikussa tai =< 1 grammaa/24 tuntia
• Protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x institutionaalinen ULN
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x laitoksen ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA)
• Metastaaseista johtuvaa maksan toimintahäiriötä ja muista syistä johtuvia maksan toimintahäiriöitä ei pidä tehdä eroa

• Potilaat, joilla on epänormaali maksan toiminta, ovat kelvollisia ja ryhmitellään alla yhteenvetokriteerien mukaan:

  • Ryhmä A: Normaali maksan toiminta

    • Bilirubiini = < ULN
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < ULN

  • Ryhmä B: Lievä maksan toimintahäiriö

    • B1: bilirubiini = < ULN ja AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubiini = < 1,5 x ULN ja mikä tahansa AST

  • Ryhmä C: Kohtalainen maksan toimintahäiriö

    • 1,5 x ULN < bilirubiini = < 3 x ULN ja mikä tahansa ASAT

  • Ryhmä D: Vaikea maksan toimintahäiriö

    • 3 x ULN < bilirubiini = < 10 x ULN ja mikä tahansa AST; maksan toimintakokeet tulee toistaa 24 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista, ja ne voivat johtaa potilaiden ryhmien ryhmittelyn muutoksiin, jos ne poikkeavat rekisteröintitestien tuloksista
  • Potilaat, joilla on aktiivinen hemolyysi, tulee sulkea pois. Metastaaseista johtuvaa maksan toimintahäiriötä ja muista syistä johtuvia maksan toimintahäiriöitä ei pidä tehdä eroa. Maksan toimintakokeet tulee toistaa 24 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista, ja ne voivat johtaa potilaiden ryhmien ryhmittelyn muutoksiin, jos ne poikkeavat rekisteröintitestien tuloksista.
• Trametinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen lääkeannoksen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia

  • Poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudista vapaita 3 vuotta tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilaat, joilla on indolentteja sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia. ota yhteyttä Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitoriin, jos olet epävarma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet yllä määritellyt vaatimukset
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia, jossa toksisuus on viivästynyt, biologinen hoito tai immunoterapia 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivää ennen ilmoittautumista
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä trametinibiannosta ja tutkimuksen aikana; potilaat, joita on aiemmin hoidettu hiiren v-raf-sarkoomalla (RAF) ja/tai mitogeeniaktivoiduilla proteiinikinaasin (MEK) estäjillä, suljetaan pois tutkimuksesta; multikinaasi-antiangiogeeniset tyrosiinikinaasi-inhibiittorit, kuten regorafenibi, sorafenibi, sunitinibi jne., joiden ensisijainen vaikutusmekanismi ei ole RAF:n esto, ovat sallittuja; Jos sinulla on kysyttävää, ota yhteyttä tutkimuksen päätutkijaan
• Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio
• sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO)

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, PK ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng)
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö/riski

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • LVEF < LLN
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB >= 480 ms
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on krooninen tai selvitetty HBV- ja HCV-infektio, ovat kelvollisia)
• Potilaat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat kelvollisia, jos he eivät käytä viruslääkkeitä ja klusterin (CD) 4-määrät ovat riittävät (>= 500)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Trametinibillä ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä; siksi tutkimuslääkettä ei saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille; hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskautta ja käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä; miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla aiemmin vasektomiassa tai he ovat sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä; jos naispotilas tai potilaan naispuolinen kumppani tulee raskaaksi, kun potilas saa trametinibia, potilaalle ja kumppanille (tarvittaessa) tulee selittää mahdollinen vaara sikiölle.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Mikä tahansa sairaus tai lääketieteellinen ongelma taustalla olevan pahanlaatuisen kasvaimen ja elinten toimintahäiriön lisäksi, jonka tutkijan mielestä ei voida hyväksyä