Trametinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer avancé avec ou sans dysfonction hépatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide confirmée histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable pour laquelle les traitements curatifs ou palliatifs standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) ne sont pas tenus d'avoir une malignité confirmée histologiquement ou cytologiquement, les patients sont considérés comme éligibles en fonction des marqueurs tumoraux et/ou de l'évaluation par imagerie

  • Sur la base de données récentes qui ont montré un bénéfice limité du trametinib, les patients présentant les types de tumeurs suivants seront exclus des cohortes normales et légères :

    • Patients atteints d'un cancer du pancréas
    • Patients atteints de cancer colorectal

    • Patients atteints d'un mélanome BRAF V600E qui ont échoué aux inhibiteurs de BRAF

      • Remarque : Les patients atteints d'un cancer du pancréas, d'un cancer colorectal et d'un mélanome BRAF V600E qui ont échoué aux inhibiteurs de BRAF sont autorisés à s'inscrire dans les cohortes modérées et sévères à condition que les patients : 1) signent un formulaire de consentement séparé qui décrit l'activité extrêmement limitée observée dans études, et 2) sont consentis à l'étude par une personne désignée par le protocole qui n'est pas leur oncologue longitudinal
• Tous les patients doivent avoir suivi une chimiothérapie antérieure, une thérapie ciblée, une radiothérapie (sauf si des doses palliatives doivent être discutées avec l'investigateur principal de l'étude), une intervention chirurgicale, une thérapie anti-angiogénique ou un interféron >= 28 jours avant l'entrée dans l'étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 75 x 10^9/L
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Protéinurie =< +1 sur bandelette ou =< 1 gramme/24 heures
• Temps de prothrombine (TP) =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5 x LSN institutionnel
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA)
• Aucune distinction ne doit être faite entre un dysfonctionnement hépatique dû à des métastases et un dysfonctionnement hépatique dû à d'autres causes

• Les patients présentant une fonction hépatique anormale seront éligibles et seront regroupés selon les critères résumés ci-dessous :

  • Groupe A : Fonction hépatique normale

    • Bilirubine =< LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST) =< LSN

  • Groupe B : Dysfonctionnement hépatique léger

    • B1 : bilirubine =< LSN et AST > LSN
    • B2 : LSN < bilirubine =< 1,5 x LSN et tout ASAT

  • Groupe C : Dysfonctionnement hépatique modéré

    • 1,5 x LSN < bilirubine =< 3 x LSN et tout ASAT

  • Groupe D : Dysfonctionnement hépatique sévère

    • 3 x LSN < bilirubine =< 10 x LSN et tout ASAT ; les tests de la fonction hépatique doivent être répétés dans les 24 heures précédant le début du traitement initial et peuvent entraîner une modification de l'affectation des patients aux groupes s'ils diffèrent des résultats des tests d'enregistrement
  • Les patients présentant une hémolyse active doivent être exclus. Aucune distinction ne doit être faite entre un dysfonctionnement hépatique dû à des métastases et un dysfonctionnement hépatique dû à d'autres causes. Les tests de la fonction hépatique doivent être répétés dans les 24 heures précédant le début du traitement initial et peuvent entraîner une modification de l'affectation des patients aux groupes s'ils sont différents des résultats des tests d'enregistrement
• Le trametinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne

  • Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) en cas de doute si les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib et pendant l'étude ; les patients précédemment traités avec un sarcome murin v-raf (RAF) et/ou des inhibiteurs de la protéine kinase activée par un mitogène (MEK) sont exclus de l'étude ; les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-angiogéniques multikinases tels que le régorafénib, le sorafénib, le sunitinib, etc. dont le mécanisme d'action principal n'est pas l'inhibition de la RAF, sont autorisés ; si vous avez des questions, veuillez contacter l'investigateur principal de l'étude
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (Remarque : le mégestrol [Megace], s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit, est autorisé)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la PK et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le ginkgo biloba , déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • FEVG < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils ne reçoivent pas d'agents antiviraux et si le nombre de groupes de différenciation (CD)4 est adéquat (>= 500)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le trametinib ; par conséquent, le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à sa partenaire (le cas échéant)
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Toute condition ou problème médical en plus de la malignité sous-jacente et du dysfonctionnement d'organe qui, selon l'investigateur, poserait un risque inacceptable