Trametinib v léčbě pacientů s pokročilou rakovinou s jaterní dysfunkcí nebo bez ní

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná, pro kterou standardní kurativní nebo paliativní léčba neexistuje nebo již není účinná.

  • Pacienti s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nemusí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, pacienti jsou považováni za způsobilé na základě nádorových markerů a/nebo zobrazovacího vyšetření

  • Na základě nedávných údajů, které prokázaly omezený přínos trametinibu, budou z normální a mírné kohorty vyloučeni pacienti s následujícími typy nádorů:

    • Pacienti s rakovinou pankreatu
    • Pacienti s kolorektálním karcinomem

    • Pacienti s melanomem BRAF V600E, u kterých selhaly inhibitory BRAF

      • Poznámka: Pacienti s rakovinou slinivky břišní, kolorektálním karcinomem a pacienti s melanomem BRAF V600E, u kterých selhaly inhibitory BRAF, se mohou zapsat do středně těžkých a těžkých kohort za předpokladu, že pacienti: 1) podepíší samostatný formulář souhlasu, který uvádí extrémně omezenou aktivitu pozorovanou v předchozích studie a 2) jsou se studií schváleny osobou určenou protokolem, která není jejich longitudinálním onkologem
• Všichni pacienti musí absolvovat jakoukoli předchozí chemoterapii, cílenou terapii, radioterapii (s výjimkou paliativních dávek, které musí být projednány s hlavním zkoušejícím studie), operaci, antiangiogenní terapii nebo interferon >= 28 dní před vstupem do studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době zařazení do třídy Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 =< 1 (kromě alopecie).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/L
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl (=< 133 umol/l) NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Proteinurie =< +1 na měrce nebo =< 1 gram/24 hodin
• Protrombinový čas (PT) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x institucionální ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Nemělo by se dělat rozdíl mezi jaterní dysfunkcí způsobenou metastázami a jaterní dysfunkcí z jiných příčin

• Pacienti s abnormální funkcí jater budou způsobilí a budou seskupeni podle kritérií shrnutých níže:

  • Skupina A: Normální funkce jater

    • Bilirubin =< ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) =< ULN

  • Skupina B: Mírná jaterní dysfunkce

    • B1: bilirubin =< ULN a AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubin = < 1,5 x ULN a jakákoli AST

  • Skupina C: Středně těžká jaterní dysfunkce

    • 1,5 x ULN < bilirubin = < 3 x ULN a jakákoli AST

  • Skupina D: Těžká jaterní dysfunkce

    • 3 x ULN < bilirubin = < 10 x ULN a jakákoli AST; jaterní funkční testy by se měly opakovat do 24 hodin před zahájením počáteční léčby a mohou vést ke změně zařazení pacientů do skupin, pokud se liší od výsledků registračních testů
  • Pacienti s aktivní hemolýzou by měli být vyloučeni. Nemělo by se dělat rozdíl mezi jaterní dysfunkcí způsobenou metastázami a jaterní dysfunkcí z jiných příčin. Testy jaterních funkcí by se měly opakovat do 24 hodin před zahájením počáteční léčby a mohou vést ke změně zařazení pacientů do skupin, pokud se liší od výsledků registračních testů
• Trametinib může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity

  • Výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 28 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu a během studie; pacienti dříve léčení v-raf myším sarkomem (RAF) a/nebo inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) jsou ze studie vyloučeni; multikinázové antiangiogenní inhibitory tyrosinkinázy, jako je regorafenib, sorafenib, sunitinib atd., jejichž primárním mechanismem účinku není inhibice RAF, jsou povoleny; v případě jakýchkoli dotazů kontaktujte hlavního řešitele studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (Poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je souběžné užívání všech bylinných doplňků během studie zakázáno (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • LVEF < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV)
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud neužívají antivirotika a počet shluků diferenciace (CD)4 je adekvátní (>= 500)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• S trametinibem nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech; proto studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Jakýkoli stav nebo zdravotní problém kromě základní malignity a orgánové dysfunkce, o kterých se zkoušející domnívá, že by představovaly nepřijatelné riziko