Траметиниб в лечении пациентов с распространенным раком с печеночной дисфункцией или без нее

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным, для которого стандартные лечебные или паллиативные методы лечения не существуют или более не эффективны.

  • Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) не обязаны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, пациенты считаются подходящими на основании опухолевых маркеров и/или оценки изображений

  • На основании недавних данных, показавших ограниченную пользу траметиниба, пациенты со следующими типами опухолей будут исключены из нормальных и легких когорт:

    • Больные раком поджелудочной железы
    • Больные колоректальным раком

    • Пациенты с меланомой BRAF V600E, у которых ингибиторы BRAF оказались неэффективными.

      • Примечание. Пациенты с раком поджелудочной железы, колоректальным раком и пациентами с меланомой BRAF V600E, у которых ингибиторы BRAF оказались неэффективными, могут быть зачислены в когорты средней и тяжелой степени при условии, что пациенты: 1) подпишут отдельную форму согласия, в которой указывается крайне ограниченная активность, наблюдаемая в предыдущих исследования, и 2) получили согласие на исследование уполномоченного лица, указанного в протоколе, которое не является их лонгитюдным онкологом.
• Все пациенты должны пройти любую предшествующую химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию (за исключением паллиативных доз, которые должны быть обсуждены с главным исследователем исследования), хирургическое вмешательство, антиангиогенную терапию или интерферон >= 28 дней до включения в исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл (= < 133 мкмоль/л) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Протеинурия = < +1 на тест-полоске или = < 1 г/24 часа
• Протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН учреждения
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленная нижняя граница нормы (LLN) по эхокардиограмме (ЭХО) или многоканальному сканированию (MUGA)
• Не следует делать различия между дисфункцией печени из-за метастазов и дисфункцией печени из-за других причин.

• Пациенты с нарушением функции печени будут иметь право на участие и будут сгруппированы в соответствии с критериями, кратко изложенными ниже:

  • Группа А: нормальная функция печени

    • Билирубин =< ВГН
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< ВГН

  • Группа B: Легкая печеночная дисфункция

    • B1: билирубин = < ВГН и АСТ > ВГН
    • B2: ВГН < билирубин = < 1,5 x ВГН и любая АСТ

  • Группа C: Умеренная дисфункция печени.

    • 1,5 х ВГН < билирубин = < 3 х ВГН и любая АСТ

  • Группа D: тяжелая печеночная дисфункция

    • 3 x ВГН < билирубин = < 10 x ВГН и любая АСТ; тесты функции печени следует повторить в течение 24 часов до начала начальной терапии, и это может привести к изменению распределения пациентов по группам, если они отличаются от результатов регистрационных тестов.
  • Следует исключить пациентов с активным гемолизом. Не следует делать различия между дисфункцией печени из-за метастазов и дисфункцией печени из-за других причин. Функциональные тесты печени следует повторить в течение 24 часов до начала начальной терапии, и это может привести к изменению распределения пациентов по группам, если они отличаются от результатов регистрационных тестов.
• Траметиниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение четырех месяцев после приема последней дозы препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации и согласиться использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования

  • Исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями, имеют право на участие; проконсультируйтесь с Медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Любая серьезная операция, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 28 дней до включения в исследование и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до включения в исследование
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы траметиниба и во время исследования; пациенты, ранее получавшие лечение мышиной саркомой v-raf (RAF) и/или ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), исключаются из исследования; разрешены мультикиназные антиангиогенные ингибиторы тирозинкиназы, такие как регорафениб, сорафениб, сунитиниб и др., основным механизмом действия которых не является ингибирование RAF; если есть какие-либо вопросы, пожалуйста, свяжитесь с главным исследователем исследования
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с траметинибом или вспомогательными веществами, или с диметилсульфоксидом (ДМСО)

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (Примечание: мегестрол [Мегаце], если он используется в качестве стимулятора аппетита, разрешен)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, кава, эфедра [ма хуанг], гинкго билоба). , дегидроэпиандростерон [DHEA], йохимбе, пальметто или женьшень)
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ < НГН
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (подходят пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV)
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они не принимают противовирусные препараты и количество кластеров дифференцировки (CD)4 является адекватным (>= 500).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Репродуктивные исследования животных с траметинибом не проводились; следовательно, исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию ранее, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; если пациентка или партнерша пациента забеременеет во время приема траметиниба, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо).
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Любое состояние или медицинская проблема в дополнение к основной злокачественной опухоли и органной дисфункции, которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск.