Trametinib nel trattamento di pazienti con cancro avanzato con o senza disfunzione epatica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una neoplasia solida confermata istologicamente o citologicamente che è metastatica o non resecabile per la quale i trattamenti curativi o palliativi standard non esistono o non sono più efficaci

  • I pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) non devono avere una neoplasia confermata istologicamente o citologicamente, i pazienti sono considerati idonei sulla base di marcatori tumorali e/o valutazione di imaging

  • Sulla base di dati recenti che hanno mostrato un beneficio limitato di trametinib, i pazienti con i seguenti tipi di tumore saranno esclusi dalle coorti normali e lievi:

    • Pazienti con cancro al pancreas
    • Pazienti con cancro colorettale

    • Pazienti con melanoma BRAF V600E che hanno fallito gli inibitori BRAF

      • Nota: i pazienti con carcinoma pancreatico, carcinoma colorettale e pazienti con melanoma BRAF V600E che hanno fallito gli inibitori di BRAF possono arruolarsi nelle coorti moderate e gravi a condizione che i pazienti: 1) firmino un modulo di consenso separato che delinea l'attività estremamente limitata osservata in precedenza studi e 2) sono acconsentiti allo studio da un designato specificato dal protocollo che non è il loro oncologo longitudinale
• Tutti i pazienti devono aver completato qualsiasi precedente chemioterapia, terapia mirata, radioterapia (salvo dosi palliative che devono essere discusse con il ricercatore principale dello studio), chirurgia, terapia anti-angiogenica o interferone >= 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.0 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 75 x 10^9/L
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Proteinuria =< +1 sul dipstick o =< 1 grammo/24 ore
• Tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
• Non deve essere fatta alcuna distinzione tra disfunzione epatica dovuta a metastasi e disfunzione epatica dovuta ad altre cause

• I pazienti con funzionalità epatica anormale saranno eleggibili e saranno raggruppati secondo i criteri riassunti di seguito:

  • Gruppo A: funzionalità epatica normale

    • Bilirubina =< ULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) =< ULN

  • Gruppo B: lieve disfunzione epatica

    • B1: bilirubina =< ULN e AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubina = < 1,5 x ULN e qualsiasi AST

  • Gruppo C: moderata disfunzione epatica

    • 1,5 x ULN < bilirubina = < 3 x ULN e qualsiasi AST

  • Gruppo D: grave disfunzione epatica

    • 3 x ULN < bilirubina = < 10 x ULN e qualsiasi AST; i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti entro 24 ore prima dell'inizio della terapia iniziale e possono comportare l'alterazione dell'assegnazione del gruppo di pazienti se diversi dai risultati del test di registrazione
  • I pazienti con emolisi attiva devono essere esclusi. Non deve essere fatta alcuna distinzione tra disfunzione epatica dovuta a metastasi e disfunzione epatica dovuta ad altre cause. I test di funzionalità epatica devono essere ripetuti entro 24 ore prima dell'inizio della terapia iniziale e possono comportare l'alterazione dell'assegnazione del gruppo dei pazienti se diversi dai risultati del test di registrazione
• Trametinib può causare danno fetale se somministrato a una donna incinta; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno

  • Eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti; consultare il monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che i secondi tumori soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, qualunque sia il più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose di trametinib e durante lo studio; i pazienti precedentemente trattati con sarcoma murino v-raf (RAF) e/o inibitori della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK) sono esclusi dallo studio; sono consentiti inibitori multichinasici antiangiogenici della tirosina chinasi come regorafenib, sorafenib, sunitinib, ecc. il cui meccanismo d'azione primario non è l'inibizione del RAF; se ci sono domande, si prega di contattare il ricercatore principale dello studio
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (Nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la PK e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti i supplementi a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba , deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • LVEF <LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
  • Metastasi cardiache note
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o eliminata)
• I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se non trattati con agenti antivirali e i conteggi del cluster di differenziazione (CD)4 sono adeguati (>= 500)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con trametinib; pertanto, il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; se una paziente donna o una partner donna di un paziente rimane incinta mentre il paziente riceve trametinib, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente e al partner (se applicabile)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Qualsiasi condizione o problema medico in aggiunta al tumore maligno sottostante e alla disfunzione d'organo che l'investigatore ritiene rappresenterebbe un rischio inaccettabile