Trametinib til behandling af patienter med avanceret kræft med eller uden leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, for hvilken standard helbredende eller palliative behandlinger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) er ikke forpligtet til at have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, patienter anses for at være kvalificerede baseret på tumormarkører og/eller billeddannelsesvurdering

  • Baseret på nyere data, der har vist begrænset fordele ved trametinib, vil patienter med følgende tumortyper blive udelukket fra de normale og milde kohorter:

    • Pancreaskræftpatienter
    • Patienter med tyktarmskræft

    • BRAF V600E melanompatienter, som har svigtet BRAF-hæmmere

      • Bemærk: Patienter med kræft i bugspytkirtlen, kolorektal cancer og BRAF V600E melanompatienter, som har svigtet BRAF-hæmmere, får lov til at tilmelde sig de moderate og svære kohorter, forudsat at patienterne: 1) underskriver en separat samtykkeerklæring, som beskriver den ekstremt begrænsede aktivitet, der er observeret i tidligere undersøgelser, og 2) er godkendt til undersøgelsen af ​​en protokol-specificeret udpeget, som ikke er deres longitudinelle onkolog
• Alle patienter skal have gennemført enhver tidligere kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling (medmindre palliative doser, som skal diskuteres med undersøgelsens hovedinvestigator), kirurgi, anti-angiogene terapi eller interferon >= 28 dage før undersøgelsens start
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 75 x 10^9/L
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Proteinuri =< +1 på oliepind eller =< 1 gram/24 timer
• Protrombintid (PT) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x institutionel ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Der bør ikke skelnes mellem leverdysfunktion på grund af metastaser og leverdysfunktion på grund af andre årsager

• Patienter med unormal leverfunktion vil være berettiget og vil blive grupperet i henhold til kriterier opsummeret nedenfor:

  • Gruppe A: Normal leverfunktion

    • Bilirubin =< ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) =< ULN

  • Gruppe B: Mild leverdysfunktion

    • B1: bilirubin =< ULN og AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubin =< 1,5 x ULN og eventuel ASAT

  • Gruppe C: Moderat leverdysfunktion

    • 1,5 x ULN < bilirubin =< 3 x ULN og eventuel ASAT

  • Gruppe D: Alvorlig leverdysfunktion

    • 3 x ULN < bilirubin =< 10 x ULN og enhver ASAT; leverfunktionstest skal gentages inden for 24 timer før start af den indledende behandling og kan resultere i, at patienternes gruppetildeling ændres, hvis de er anderledes end registreringstestresultaterne
  • Patienter med aktiv hæmolyse bør udelukkes. Der bør ikke skelnes mellem leverdysfunktion på grund af metastaser og leverdysfunktion på grund af andre årsager. Leverfunktionstests bør gentages inden for 24 timer før start af den indledende behandling og kan resultere i, at patienternes gruppetildeling ændres, hvis de er anderledes end registreringstestresultaterne
• Trametinib kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i fire måneder efter den sidste dosis af lægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet

  • Undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er berettigede; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 28 dage før indskrivning og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før indskrivning
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra den sidste dosis) forud for den første dosis af trametinib og under undersøgelsen; patienter, der tidligere er behandlet med v-raf murint sarkom (RAF) og/eller mitogen-aktiverede proteinkinase (MEK) hæmmere, er udelukket fra undersøgelsen; multikinase antiangiogene tyrosinkinasehæmmere såsom regorafenib, sorafenib, sunitinib osv., hvis primære virkningsmekanisme ikke er RAF-hæmning, er tilladt; Hvis der er spørgsmål, bedes du kontakte undersøgelsens hovedinvestigator
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (Bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, PK og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtetilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • LVEF < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
  • Kendte hjertemetastaser
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er berettiget)
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion er kvalificerede, hvis de ikke er på antivirale midler, og cluster of differentiation (CD)4-tal er tilstrækkelige (>= 500)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Reproduktionsstudier på dyr er ikke blevet udført med trametinib; derfor må undersøgelseslægemidlet ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig partner til en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (alt efter omstændighederne)
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Enhver tilstand eller medicinsk problem ud over den underliggende malignitet og organdysfunktion, som efterforskeren mener ville udgøre en uacceptabel risiko