Trametinib i behandling av pasienter med avansert kreft med eller uten leverdysfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet solid malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar som standard kurativ eller palliativ behandling ikke eksisterer for eller som ikke lenger er effektive

  • Pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) er ikke pålagt å ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet, pasienter anses som kvalifiserte basert på tumormarkører og/eller bildevurdering

  • Basert på nyere data som har vist begrenset fordel med trametinib, vil pasienter med følgende tumortyper bli ekskludert fra de normale og milde kohortene:

    • Pankreaskreftpasienter
    • Pasienter med tykktarmskreft

    • BRAF V600E melanompasienter som har sviktet BRAF-hemmere

      • Merk: Pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, tykktarmskreft og BRAF V600E melanompasienter som har mislyktes med BRAF-hemmere, har lov til å registrere seg i de moderate og alvorlige kohortene forutsatt at pasientene: 1) signerer et eget samtykkeskjema som skisserer den ekstremt begrensede aktiviteten observert i tidligere studier, og 2) er samtykket til studien av en protokollspesifisert utpekt som ikke er deres longitudinelle onkolog
• Alle pasienter må ha gjennomført eventuell tidligere kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling (med mindre palliative doser som må diskuteres med studiens hovedetterforsker), kirurgi, anti-angiogene terapi eller interferon >= 28 dager før studiestart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 grad =< 1 (unntatt alopecia) ved registreringstidspunktet
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 75 x 10^9/L
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Proteinuri =< +1 på peilestav eller =< 1 gram/24 timer
• Protrombintid (PT) =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 x institusjonell ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Det bør ikke skilles mellom leverdysfunksjon på grunn av metastaser og leverdysfunksjon på grunn av andre årsaker

• Pasienter med unormal leverfunksjon vil være kvalifisert og vil bli gruppert i henhold til kriterier oppsummert nedenfor:

  • Gruppe A: Normal leverfunksjon

    • Bilirubin =< ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) =< ULN

  • Gruppe B: Mild leverdysfunksjon

    • B1: bilirubin =< ULN og AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubin =< 1,5 x ULN og eventuell ASAT

  • Gruppe C: Moderat leverdysfunksjon

    • 1,5 x ULN < bilirubin =< 3 x ULN og eventuell ASAT

  • Gruppe D: Alvorlig leverdysfunksjon

    • 3 x ULN < bilirubin =< 10 x ULN og eventuell ASAT; leverfunksjonstester bør gjentas innen 24 timer før start av initial behandling og kan føre til at pasientenes gruppetilordning endres hvis de er forskjellig fra registreringstestresultatene
  • Pasienter med aktiv hemolyse bør ekskluderes. Det bør ikke skilles mellom leverdysfunksjon på grunn av metastaser og leverdysfunksjon på grunn av andre årsaker. Leverfunksjonstester bør gjentas innen 24 timer før start av initial behandling og kan føre til at pasientenes gruppetilordning endres hvis de er forskjellig fra registreringstestresultatene
• Trametinib kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelsen og i fire måneder etter siste dose av legemidlet; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering og godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet

  • Unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 28 dager før påmelding og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før påmelding
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av trametinib og under studien; pasienter som tidligere er behandlet med v-raf murint sarkom (RAF) og/eller mitogenaktiverte proteinkinase-hemmere (MEK) er ekskludert fra studien; multikinase antiangiogene tyrosinkinasehemmere som regorafenib, sorafenib, sunitinib, etc. hvis primære virkningsmekanisme ikke er RAF-hemming, er tillatt; hvis det er noen spørsmål, vennligst kontakt studiens hovedetterforsker
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (Merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som et appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Fordi sammensetningen, PK og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • LVEF < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
  • Kjente hjertemetastaser
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert)
• Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert hvis de ikke bruker antivirale midler og cluster of differentiation (CD)4-tall er tilstrekkelig (>= 500)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Reproduksjonsstudier på dyr har ikke blitt utført med trametinib; derfor må studiemedisinen ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre; kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib, bør den potensielle faren for fosteret forklares for pasienten og partneren (som aktuelt)
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Enhver tilstand eller medisinsk problem i tillegg til den underliggende maligniteten og organdysfunksjonen som etterforskeren mener vil utgjøre en uakseptabel risiko