Trametinib előrehaladott rákos betegek kezelésében májelégtelenséggel vagy anélkül

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt szilárd rosszindulatú daganatnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív kezelések.

  • Hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél nem szükséges szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganat, a betegek a tumormarkerek és/vagy a képalkotó értékelés alapján minősülnek alkalmasnak.

  • A trametinib korlátozott előnyeit mutató közelmúltbeli adatok alapján a következő daganattípusokban szenvedő betegeket kizárják a normál és az enyhe kohorszból:

    • Hasnyálmirigyrákos betegek
    • Kolorektális rákos betegek

    • BRAF V600E melanómás betegek, akiknél a BRAF-inhibitorok sikertelennek bizonyultak

      • Megjegyzés: Azok a hasnyálmirigyrákos, vastagbélrákos és BRAF V600E melanómás betegek, akiknél a BRAF-inhibitorok alkalmazása sikertelen volt, beiratkozhatnak a közepes és súlyos kohorszba, feltéve, hogy a betegek: 1) aláírnak egy külön beleegyező nyilatkozatot, amely felvázolja a korábbi vizsgálatokban megfigyelt rendkívül korlátozott aktivitást. és 2) egy, a protokollban meghatározott kijelölt személy hozzájárult a vizsgálathoz, aki nem a longitudinális onkológusuk
• Minden betegnek legalább 28 nappal a vizsgálatba való belépés előtt részt kell vennie bármilyen korábbi kemoterápián, célzott terápián, sugárterápián (kivéve, ha a palliatív dózisokat meg kell beszélni a vizsgálat vezető kutatójával), műtétet, antiangiogén terápiát vagy interferont.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a beiratkozás időpontjában a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) 4.0-s verziójának besorolása = < 1 (kivéve az alopecia)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 75 x 10^9/l
• Szérum kreatinin =< 1,5 mg/dl (=< 133 umol/L) VAGY számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin clearance >= 50 ml/perc
• Proteinuria =< +1 a nívópálcán vagy =< 1 gramm/24 óra
• Protrombin idő (PT) = < 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 x intézményi ULN
• Részleges thromboplasztin idő (PTT) =< 1,5 x intézményi ULN
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogrammal (ECHO) vagy multigated akvizíciós vizsgálattal (MUGA)
• Nem szabad különbséget tenni az áttétek okozta májműködési zavarok és az egyéb okok miatti májműködési zavarok között

• A kóros májműködésű betegek jogosultak, és az alábbiakban összefoglalt kritériumok szerint csoportosítják őket:

  • A csoport: Normál májfunkció

    • Bilirubin =< ULN
    • Aszpartát aminotranszferáz (AST) = < ULN

  • B csoport: Enyhe májműködési zavar

    • B1: bilirubin =< ULN és AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubin =< 1,5 x ULN és bármely AST

  • C csoport: Mérsékelt májműködési zavar

    • 1,5 x ULN < bilirubin =< 3 x ULN és bármely AST

  • D csoport: Súlyos májműködési zavar

    • 3 x ULN < bilirubin =< 10 x ULN és bármely AST; A májfunkciós vizsgálatokat a kezdeti terápia megkezdése előtt 24 órán belül meg kell ismételni, és a betegek csoportbeosztása megváltozhat, ha eltér a regisztrációs teszt eredményeitől.
  • Az aktív hemolízisben szenvedő betegeket ki kell zárni. Nem szabad különbséget tenni az áttétek okozta májműködési zavarok és az egyéb okok miatti májműködési zavarok között. A májfunkciós vizsgálatokat a kezdeti terápia megkezdése előtt 24 órán belül meg kell ismételni, és a betegek csoportbeosztása megváltozhat, ha eltér a regisztrációs teszt eredményeitől.
• A trametinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint a gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig; a fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében

  • Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, vagy teljesen reszekált, nem melanómás bőrrákos betegek és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatos betegek jelentkezhetnek; forduljon a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjához, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia, késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a beiratkozást megelőző 28 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia anélkül, hogy a felvételt megelőző 14 napon belül fennállna a késleltetett toxicitás lehetősége.
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a trametinib első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a trametinib első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt; a korábban v-raf egér szarkómával (RAF) és/vagy mitogén-aktivált protein kináz (MEK) inhibitorokkal kezelt betegeket kizárták a vizsgálatból; olyan multikináz antiangiogén tirozin kináz inhibitorok, mint a regorafenib, sorafenib, szunitinib stb., amelyek elsődleges hatásmechanizmusa nem a RAF gátlása, megengedettek; Ha bármilyen kérdése van, forduljon a tanulmány vezető kutatójához
• Tüneti vagy kezeletlen leptomeningealis vagy agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a trametinibhez vagy a segédanyagokhoz vagy a dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt; (Megjegyzés: a megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel számos gyógynövény-kiegészítő összetétele, PK-ja és anyagcseréje ismeretlen, a vizsgálat során tilos az összes gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang], ginkgo biloba , dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng)
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • LVEF < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • Jelenlegi, klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható vérnyomáscsökkentő kezeléssel.
  • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
  • Ismert szívmetasztázisok
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (krónikus vagy tisztán HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak)
• Az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem kapnak vírusellenes szereket, és a differenciálódási csoport (CD)4 szám megfelelő (>= 500)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A trametinibbel nem végeztek állatkísérleteket; ezért a vizsgálati gyógyszert nem szabad terhes nőknek vagy szoptató anyáknak adni; a fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszereket; a fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába; ha egy nőbeteg vagy egy páciens partnere teherbe esik, miközben a beteg trametinibet kap, a magzatot érintő lehetséges veszélyt el kell magyarázni a betegnek és partnerének (adott esetben)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségére; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Bármely olyan állapot vagy egészségügyi probléma a mögöttes rosszindulatú daganaton és szervi diszfunkción kívül, amelyről a vizsgáló úgy érzi, hogy elfogadhatatlan kockázatot jelentene