Trametinibe no tratamento de pacientes com câncer avançado com ou sem disfunção hepática

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma malignidade sólida confirmada histológica ou citologicamente que seja metastática ou irressecável para a qual tratamentos curativos ou paliativos padrão não existam ou não sejam mais eficazes

  • Os pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) não precisam ter malignidade confirmada histologicamente ou citologicamente, os pacientes são considerados elegíveis com base em marcadores tumorais e/ou avaliação de imagem

  • Com base em dados recentes que mostraram benefício limitado do trametinibe, os pacientes com os seguintes tipos de tumor serão excluídos das coortes normais e leves:

    • Pacientes com câncer de pâncreas
    • Pacientes com câncer colorretal

    • Pacientes com melanoma BRAF V600E que falharam com os inibidores BRAF

      • Observação: Pacientes com câncer pancreático, câncer colorretal e pacientes com melanoma BRAF V600E que falharam com os inibidores BRAF podem se inscrever nas coortes moderada e grave, desde que os pacientes: 1) assinem um formulário de consentimento separado que descreva a atividade extremamente limitada observada em anteriores estudos, e 2) são consentidos com o estudo por um designado pelo protocolo especificado que não é seu oncologista longitudinal
• Todos os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia anterior, terapia direcionada, radioterapia (a menos que doses paliativas devam ser discutidas com o investigador principal do estudo), cirurgia, terapia antiangiogênica ou interferon >= 28 dias antes da entrada no estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 4.0 grau = < 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Proteinúria =< +1 na vareta ou =< 1 grama/24 horas
• Tempo de protrombina (PT) =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 x LSN institucional
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
• Não deve ser feita distinção entre disfunção hepática devida a metástases e disfunção hepática devida a outras causas

• Os pacientes com função hepática anormal serão elegíveis e serão agrupados de acordo com os critérios resumidos abaixo:

  • Grupo A: Função hepática normal

    • Bilirrubina =< LSN
    • Aspartato aminotransferase (AST) =< LSN

  • Grupo B: Disfunção hepática leve

    • B1: bilirrubina =< LSN e AST > LSN
    • B2: LSN < bilirrubina = < 1,5 x LSN e qualquer AST

  • Grupo C: Disfunção hepática moderada

    • 1,5 x LSN < bilirrubina = < 3 x LSN e qualquer AST

  • Grupo D: Disfunção hepática grave

    • 3 x LSN < bilirrubina =< 10 x LSN e qualquer AST; os testes de função hepática devem ser repetidos dentro de 24 horas antes do início da terapia inicial e podem resultar na alteração da designação do grupo de pacientes se forem diferentes dos resultados do teste de registro
  • Pacientes com hemólise ativa devem ser excluídos. Nenhuma distinção deve ser feita entre disfunção hepática devido a metástases e disfunção hepática devido a outras causas. Os testes de função hepática devem ser repetidos dentro de 24 horas antes do início da terapia inicial e podem resultar na alteração da designação do grupo de pacientes se forem diferentes dos resultados do teste de registro
• Trametinib pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade

  • Exceção: pacientes sem doença por 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; consulte o Monitor Médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer cirurgia de grande porte, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia nos 28 dias anteriores à inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à inscrição
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe e durante o estudo; pacientes previamente tratados com sarcoma murino v-raf (RAF) e/ou inibidores de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK) são excluídos do estudo; inibidores de tirosina quinase antiangiogênicos multiquinase, como regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, etc. cujo principal mecanismo de ação não seja a inibição de RAF, são permitidos; se houver alguma dúvida, entre em contato com o investigador principal do estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO)

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (Nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, PK e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], ginkgo biloba , dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • FEVE < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis)
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se não estiverem em uso de agentes antivirais e as contagens de grupos de diferenciação (CD)4 forem adequadas (>= 500)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Não foram realizados estudos reprodutivos em animais com trametinib; portanto, o medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável)
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Qualquer condição ou problema médico além da malignidade subjacente e disfunção orgânica que o investigador considere que representaria um risco inaceitável