Trametinib 治疗伴或不伴肝功能障碍的晚期癌症患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的实体恶性肿瘤，标准治愈或姑息治疗不存在或不再有效

  • 肝细胞癌 (HCC) 患者不需要具有组织学或细胞学证实的恶性肿瘤，根据肿瘤标志物和/或影像学评估，患者被认为符合资格

  • 根据最近显示曲美替尼获益有限的数据，患有以下肿瘤类型的患者将被排除在正常和轻度队列之外：

    • 胰腺癌患者
    • 结直肠癌患者

    • BRAF 抑制剂治疗失败的 BRAF V600E 黑色素瘤患者

      • 注意：BRAF 抑制剂治疗失败的胰腺癌、结直肠癌和 BRAF V600E 黑色素瘤患者允许参加中度和重度队列，前提是患者：1) 签署一份单独的同意书，概述之前观察到的极其有限的活动研究，以及 2) 由不是他们的纵向肿瘤学家的协议指定指定人员同意该研究
• 所有患者必须在进入研究前 >= 28 天完成任何先前的化疗、靶向治疗、放疗（除非必须与研究主要研究者讨论的姑息剂量）、手术、抗血管生成治疗或干扰素
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命大于3个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 所有先前与治疗相关的毒性在入组时必须是不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版等级 =< 1（脱发除外）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 75 x 10^9/L
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL（=< 133 umol/L）或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 蛋白尿 =< 量油尺 +1 或 =< 1 克/24 小时
• 凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x 机构 ULN
• 部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构 ULN
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 的机构正常下限 (LLN)
• 不应区分转移引起的肝功能障碍和其他原因引起的肝功能障碍

• 肝功能异常的患者将符合条件，并将根据以下总结的标准进行分组：

  • A组：肝功能正常

    • 胆红素 =< ULN
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< ULN

  • B组：轻度肝功能障碍

    • B1：胆红素 =< ULN 和 AST > ULN
    • B2：ULN < 胆红素 =< 1.5 x ULN 和任何 AST

  • C组：中度肝功能障碍

    • 1.5 x ULN < 胆红素 =< 3 x ULN 和任何 AST

  • D组：严重肝功能障碍

    • 3 x ULN < 胆红素 =< 10 x ULN 和任何 AST；肝功能测试应在开始初始治疗前 24 小时内重复进行，如果与注册测试结果不同，可能会导致患者分组发生改变
  • 应排除有活动性溶血的患者。 不应区分转移引起的肝功能障碍和其他原因引起的肝功能障碍。 应在开始初始治疗前 24 小时内重复进行肝功能测试，如果与注册测试结果不同，可能会导致患者的分组发生改变
• 给孕妇服用曲美替尼可能会导致胎儿伤害；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次服药后的四个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）；有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个治疗期间和最后一剂研究治疗后的 4 个月内使用有效的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 另一种恶性肿瘤病史

  • 例外：已经 3 年无病的患者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或患有惰性继发性恶性肿瘤的患者，符合条件；如果不确定第二恶性肿瘤是否满足上述要求，请咨询癌症治疗评估计划 (CTEP) 医疗监测员
• 间质性肺病或肺炎病史
• 入组前 28 天内进行过任何大手术、广泛放疗、迟发性毒性化疗、生物疗法或免疫治疗和/或入组前 14 天内没有潜在迟发性毒性的每日或每周化疗
• 在首次给予曲美替尼之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）内使用其他研究药物；先前接受过 v-raf 鼠肉瘤 (RAF) 和/或丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂治疗的患者被排除在研究之外；允许使用多激酶抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，如瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼等，其主要作用机制不是抑制 RAF；如有任何疑问，请联系研究的主要研究者
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫
• 对与曲美替尼或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性

• 当前使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在首次研究治疗之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 由于许多草药补充剂的成分、PK 和代谢未知，研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶） 、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据/风险

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • LVEF < LLN
  • 使用 Bazett 公式 QTcB >= 480 毫秒校正心率的 QT 间期
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：随机化前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）
  • 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 使用心内除颤器的患者
  • 已知的心脏转移
• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（慢性或清除 HBV 和 HCV 感染的患者符合条件）
• 如果未服用抗病毒药物并且分化簇 (CD)4 计数足够（>= 500），已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 尚未用曲美替尼进行动物生殖研究；因此，研究药物不得用于孕妇或哺乳期母亲；应建议有生育能力的妇女避免怀孕并使用有效的避孕方法；有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施；如果女性患者或患者的女性伴侣在患者接受曲美替尼期间怀孕，应向患者和伴侣（如适用）解释对胎儿的潜在危害
• 由于药代动力学相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 除了潜在的恶性肿瘤和器官功能障碍之外，研究者认为会构成不可接受的风险的任何状况或医疗问题