Trametynib w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem z zaburzeniami czynności wątroby lub bez nich

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie lity nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe metody lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne

  • Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) nie muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego nowotworu złośliwego, pacjenci są uznawani za kwalifikujących się na podstawie markerów nowotworowych i/lub oceny obrazowej

  • Na podstawie ostatnich danych, które wykazały ograniczone korzyści z trametynibu, pacjenci z następującymi typami nowotworów zostaną wykluczeni z kohort zdrowych i łagodnych:

    • Pacjenci z rakiem trzustki
    • Pacjenci z rakiem jelita grubego

    • Pacjenci z czerniakiem BRAF V600E, u których nie powiodło się leczenie inhibitorami BRAF

      • Uwaga: Pacjenci z rakiem trzustki, rakiem jelita grubego i czerniakiem BRAF V600E, u których leczenie inhibitorami BRAF zakończyło się niepowodzeniem, mogą zostać włączeni do kohort umiarkowanych i ciężkich pod warunkiem, że pacjenci: 1) podpiszą osobny formularz zgody, w którym opisano bardzo ograniczoną aktywność obserwowaną we wcześniejszych badań i 2) mają zgodę na badanie przez osobę wyznaczoną przez protokół, która nie jest ich onkologiem podłużnym
• Wszyscy pacjenci muszą ukończyć jakąkolwiek wcześniejszą chemioterapię, terapię celowaną, radioterapię (z wyjątkiem dawek paliatywnych, które należy omówić z głównym badaczem), operację, terapię antyangiogenną lub interferon >= 28 dni przed włączeniem do badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.0 =< 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie włączenia
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 75 x 10^9/L
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl (=< 133 umol/l) LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Białkomocz =< +1 na wskaźniku poziomu lub =< 1 gram/24 godziny
• Czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x ULN w placówce
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy w danej placówce (LLN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Nie należy dokonywać rozróżnienia między dysfunkcją wątroby spowodowaną przerzutami a dysfunkcją wątroby spowodowaną innymi przyczynami

• Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby będą kwalifikować się i zostaną pogrupowani zgodnie z kryteriami podsumowanymi poniżej:

  • Grupa A: Prawidłowa czynność wątroby

    • Bilirubina =< GGN
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< GGN

  • Grupa B: Łagodna dysfunkcja wątroby

    • B1: bilirubina =< GGN i AspAT > GGN
    • B2: GGN < bilirubina = < 1,5 x GGN i dowolna AspAT

  • Grupa C: Umiarkowana dysfunkcja wątroby

    • 1,5 x GGN < bilirubina = < 3 x GGN i dowolna AspAT

  • Grupa D: Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

    • 3 x GGN < bilirubina =< 10 x GGN i dowolna AspAT; badania czynnościowe wątroby należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem terapii początkowej i mogą one skutkować zmianą przydziału pacjentów do grupy, jeśli różnią się od wyników badań rejestracyjnych
  • Należy wykluczyć pacjentów z aktywną hemolizą. Nie należy dokonywać rozróżnienia między dysfunkcją wątroby spowodowaną przerzutami a dysfunkcją wątroby spowodowaną innymi przyczynami. Testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem terapii początkowej i mogą one spowodować zmianę przydziału pacjentów do grupy, jeśli różnią się od wyników testu rejestracyjnego
• Trametynib podany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego

  • Wyjątek: pacjenci, którzy nie chorowali przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi, kwalifikują się; skonsultuj się z Monitorem Medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 28 dni przed włączeniem i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających podanie pierwszej dawki trametynibu oraz w trakcie badania; pacjenci wcześniej leczeni mysim mięsakiem v-raf (RAF) i/lub inhibitorami kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK) są wykluczeni z badania; dozwolone są wielokinazowe antyangiogenne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak regorafenib, sorafenib, sunitynib itp., których głównym mechanizmem działania nie jest hamowanie RAF; w przypadku jakichkolwiek pytań prosimy o kontakt z głównym badaczem badania
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy
• mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub dimetylosulfotlenku (DMSO)

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (Uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński , dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa czy żeń-szeń)
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • LVEF < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
  • Znane przerzuty do serca
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z przewlekłym lub czystym zakażeniem HBV i HCV kwalifikują się)
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli nie otrzymują środków przeciwwirusowych, a liczba klastrów różnicowania (CD) 4 jest odpowiednia (>= 500)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Nie przeprowadzono badań wpływu trametynibu na reprodukcję na zwierzętach; w związku z tym badanego leku nie wolno podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym; kobietom w wieku rozrodczym należy doradzać unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę w czasie, gdy pacjentka otrzymuje trametynib, należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi potencjalne zagrożenie dla płodu (w stosownych przypadkach)
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Jakikolwiek stan lub problem medyczny oprócz leżącego u podstaw nowotworu złośliwego i dysfunkcji narządu, który według badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko