Trametinib en el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado con o sin disfunción hepática

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna sólida confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable para la cual no existan tratamientos curativos o paliativos estándar o ya no sean efectivos.

  • No se requiere que los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) tengan una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente, los pacientes se consideran elegibles en función de los marcadores tumorales y/o la evaluación por imágenes

  • Según datos recientes que han demostrado un beneficio limitado de trametinib, los pacientes con los siguientes tipos de tumores serán excluidos de las cohortes normales y leves:

    • Pacientes con cáncer de páncreas
    • Pacientes con cáncer colorrectal

    • Pacientes con melanoma BRAF V600E que no han respondido a los inhibidores de BRAF

      • Nota: Los pacientes con cáncer de páncreas, cáncer colorrectal y pacientes con melanoma BRAF V600E que han fallado con los inhibidores de BRAF pueden inscribirse en las cohortes moderadas y graves siempre que los pacientes: 1) firmen un formulario de consentimiento por separado que describa la actividad extremadamente limitada observada en anteriores y 2) están autorizados para el estudio por un designado especificado en el protocolo que no es su oncólogo longitudinal
• Todos los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia previa, terapia dirigida, radioterapia (a menos que las dosis paliativas se deban discutir con el investigador principal del estudio), cirugía, terapia antiangiogénica o interferón >= 28 días antes del ingreso al estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 grado =< 1 (excepto la alopecia) en el momento de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl (=< 133 umol/l) O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Proteinuria =< +1 en tira reactiva o =< 1 gramo/24 horas
• Tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5 x ULN institucional
• Tiempo parcial de tromboplastina (PTT) =< 1,5 x ULN institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• No debe distinguirse entre disfunción hepática debida a metástasis y disfunción hepática debida a otras causas.

• Los pacientes con función hepática anormal serán elegibles y se agruparán de acuerdo con los criterios que se resumen a continuación:

  • Grupo A: función hepática normal

    • Bilirrubina =< LSN
    • Aspartato aminotransferasa (AST) =< LSN

  • Grupo B: Disfunción hepática leve

    • B1: bilirrubina =< LSN y AST > LSN
    • B2: LSN < bilirrubina =< 1,5 x LSN y cualquier AST

  • Grupo C: Disfunción hepática moderada

    • 1,5 x LSN < bilirrubina =< 3 x LSN y cualquier AST

  • Grupo D: Disfunción hepática severa

    • 3 x ULN < bilirrubina = < 10 x ULN y cualquier AST; Las pruebas de función hepática deben repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia inicial y pueden resultar en la alteración de la asignación de grupos de pacientes si difieren de los resultados de las pruebas de registro.
  • Se deben excluir los pacientes con hemólisis activa. No debe distinguirse entre disfunción hepática debida a metástasis y disfunción hepática debida a otras causas. Las pruebas de función hepática deben repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia inicial y pueden alterar la asignación de grupos de pacientes si difieren de los resultados de las pruebas de registro.
• Trametinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante los cuatro meses posteriores a la última dosis del medicamento; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad

  • Excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes, son elegibles; consulte el Monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de trametinib y durante el estudio; los pacientes tratados previamente con sarcoma murino v-raf (RAF) y/o inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) están excluidos del estudio; están permitidos los inhibidores multiquinasa antiangiogénicos de la tirosina quinasa tales como regorafenib, sorafenib, sunitinib, etc. cuyo principal mecanismo de acción no sea la inhibición de RAF; si tiene alguna pregunta, comuníquese con el investigador principal del estudio
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (Nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra [ma huang], el ginkgo biloba , dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • FEVI < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC)
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si no reciben agentes antivirales y los recuentos de grupos de diferenciación (CD)4 son adecuados (>= 500)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• No se han realizado estudios de reproducción animal con trametinib; por lo tanto, el fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe trametinib, se debe explicar a la paciente y a su pareja el peligro potencial para el feto (según corresponda)
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Cualquier condición o problema médico además de la malignidad subyacente y la disfunción orgánica que el investigador considere que representaría un riesgo inaceptable.