Trametinib vid behandling av patienter med avancerad cancer med eller utan leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller ooperabel för vilken standardkurativa eller palliativa behandlingar inte existerar eller inte längre är effektiva

  • Patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) behöver inte ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet, patienter anses vara kvalificerade baserat på tumörmarkörer och/eller avbildningsbedömning

  • Baserat på färska data som har visat begränsad nytta av trametinib, kommer patienter med följande tumörtyper att exkluderas från de normala och milda kohorterna:

    • Bukspottkörtelcancerpatienter
    • Patienter med kolorektal cancer

    • BRAF V600E melanompatienter som har misslyckats med BRAF-hämmare

      • Obs: Patienter med pankreascancer, kolorektal cancer och BRAF V600E melanompatienter som har misslyckats med BRAF-hämmare får registreras i de måttliga och svåra kohorterna förutsatt att patienterna: 1) undertecknar ett separat samtyckesformulär som beskriver den extremt begränsade aktivitet som observerats i tidigare studier, och 2) samtyckes till studien av en protokollspecificerad utsedd person som inte är deras longitudinella onkolog
• Alla patienter måste ha genomfört någon tidigare kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling (såvida inte palliativa doser som måste diskuteras med studiens huvudprövare), kirurgi, anti-angiogen terapi eller interferon >= 28 dagar innan studiestart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för registreringen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 75 x 10^9/L
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (=< 133 umol/L) ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Proteinuri =< +1 på oljesticka eller =< 1 gram/24 timmar
• Protrombintid (PT) =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 x institutionell ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell ULN
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Ingen skillnad bör göras mellan leverdysfunktion på grund av metastaser och leverdysfunktion på grund av andra orsaker

• Patienter med onormal leverfunktion kommer att vara berättigade och kommer att grupperas enligt kriterier som sammanfattas nedan:

  • Grupp A: Normal leverfunktion

    • Bilirubin =< ULN
    • Aspartataminotransferas (ASAT) =< ULN

  • Grupp B: Mild leverdysfunktion

    • B1: bilirubin =< ULN och AST > ULN
    • B2: ULN < bilirubin =< 1,5 x ULN och eventuell ASAT

  • Grupp C: Måttlig leverdysfunktion

    • 1,5 x ULN < bilirubin =< 3 x ULN och eventuell ASAT

  • Grupp D: Allvarlig leverdysfunktion

    • 3 x ULN < bilirubin =< 10 x ULN och eventuell ASAT; leverfunktionstester bör upprepas inom 24 timmar innan den initiala behandlingen påbörjas och kan leda till att patienternas grupptilldelning ändras om de skiljer sig från registreringstestresultaten
  • Patienter med aktiv hemolys bör uteslutas. Ingen skillnad bör göras mellan leverdysfunktion på grund av metastaser och leverdysfunktion på grund av andra orsaker. Leverfunktionstester bör upprepas inom 24 timmar före start av initial behandling och kan leda till att patienternas grupptilldelning ändras om de skiljer sig från registreringstestresultaten
• Trametinib kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiedeltagandet och i fyra månader efter den sista dosen av läkemedlet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före registreringen och samtycka till att använda effektiv preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet

  • Undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade; konsultera Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 28 dagar före inskrivning och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före inskrivning
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av trametinib och under studien; patienter som tidigare behandlats med v-raf murint sarkom (RAF) och/eller mitogenaktiverade proteinkinashämmare (MEK) exkluderas från studien; multikinas antiangiogena tyrosinkinashämmare såsom regorafenib, sorafenib, sunitinib, etc. vars primära verkningsmekanism inte är RAF-hämning, är tillåtna; om det finns några frågor, kontakta studiens huvudutredare
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (Obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, PK och metabolismen av många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • LVEF < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion är berättigade)
• Patienter med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de inte använder antivirala medel och antalet differentieringskluster (CD)4 är adekvata (>= 500)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med trametinib; därför får studieläkemedlet inte administreras till gravida kvinnor eller ammande mödrar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmedel; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten och partnern (i förekommande fall)
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Alla tillstånd eller medicinska problem utöver den underliggande maligniteten och organdysfunktionen som utredaren anser skulle utgöra en oacceptabel risk