Effectiviteit van het pneumokokkenpolysaccharidevaccin bij militaire rekruten

Studie deelnemers. Gezien hun gedocumenteerde hoge percentage luchtwegaandoeningen, werden Amerikaanse militaire stagiairs geselecteerd voor deelname. Een steekproefomvang van 166.744 persoonsjaren werd berekend op basis van de volgende aannames: 12% uitval door militaire training, aanvalspercentage klinische longontsteking van 11 gevallen per 1000 persoonsjaren, 20% van de gevangen longontstekingen veroorzaakt door Sp, 90% van de gevangen Sp longontstekingen veroorzaakt door een door een vaccin gedekte Sp-stam, en 70% werkzaamheid van het vaccin.

Inschrijving en opvolging. Deze studie werd goedgekeurd door meerdere institutionele beoordelingsraden van het Department of Defense (DoD). Met behulp van een proces van geïnformeerde toestemming werden rekruten voor basistraining in 5 trainingscentra voor rekruten (in South Carolina, Missouri, Illinois en Californië) uitgenodigd om deel te nemen tijdens hun eerste trainingsweek. Zwangerschapsscreening werd uitgevoerd bij alle vrouwen en degenen met positieve resultaten werden niet ingeschreven. Uitsluitingscriteria waren onder meer het eerder hebben gekregen van een 23-valent pneumokokkenvaccin gedurende de voorgaande 5 jaar of het hebben van een medische aandoening die pneumokokkenvaccinatie vereiste of onmogelijk maakte. Studiedeelnemers vulden een studievragenlijst in en kregen een voorverpakte, geblindeerde en gerandomiseerde injectie toegediend met ofwel het 23-valent pneumokokkenvaccin (Wyeth Pharmaceuticals of Merck & Company, Inc.) of zoutoplossing in een verhouding van 1:1. Studie-injecties werden toegediend op hetzelfde moment als andere recruteringsvaccinaties, waaronder mogelijk vaccins tegen polio, mazelen-bof-rubella, waterpokken, tetanus-difterie, hepatitis A-virus, hepatitis B-virus, meningokokkenziekte (A/C /Y/W135), en griep. Aan het einde van de rekruteringstraining werd een vragenlijst afgenomen om symptomen en tekenen van ziekten vast te leggen die mogelijk over het hoofd waren gezien door de actieve en passieve bewaking.

Aangezien de inschrijving meer dan twee jaar duurde, waren de persoonsbijdragen van degenen die het eerst waren ingeschreven groter dan die aan het einde van de proef. De oorspronkelijk geplande bewakingsperiode was 1,7 jaar. Dit werd later verlengd tot 6,7 jaar vanaf de inschrijving van de eerste deelnemer, voor voortdurende monitoring van de impact in deze grote dubbelblinde studie.

Specimenverzameling. Tijdens de actieve surveillanceperiode werden studiedeelnemers met een vermoedelijke longontsteking geïdentificeerd door de behandelend arts. Onderzoekspersoneel nam drie keeluitstrijkjes, bloedkweken (aëroob en anaëroob), sputummonster (indien produceerbaar) en acute serummonsters van deelnemers. Er werden pogingen gedaan om 2 weken na de acute presentatie ook een herstellend serummonster te nemen op alle radiografisch bevestigde gevallen van pneumonie. Deze pogingen waren niet altijd succesvol. Belemmeringen waren onder meer: ​​​​ontslag van stagiairs uit militaire dienst, moeilijkheden om toegang te krijgen tot de rekruten tijdens veldoefeningen, en rekruten die afstuderen en naar nieuwe standplaatsen verhuizen.

Laboratorium methoden. Specimens verzameld van studiedeelnemers werden onderzocht met behulp van klassieke, moleculaire en serologische laboratoriummethoden in het Naval Health Research Center (NHRC) Respiratory Disease Laboratory, een door het College of American Pathologist (CAP) geaccrediteerd laboratorium.

NHRC isoleerde adenovirus, influenza, para-influenza en respiratoir syncytieel virus uit keeluitstrijkjes met behulp van fluorescerende antilichaamantigeentests. Adenovirus- en influenza-isolaten werden getypeerd met behulp van standaard virale identificatietechnieken.

Sputumspecimens werden geïnoculeerd voor Sp-kweek met behulp van standaardtechnieken. Toen Sp-soorten werden geïdentificeerd, werd capsulaire serotypering uitgevoerd en werden standaard antimicrobiële gevoeligheden beoordeeld. Gepaarde acute en herstellende sera werden beoordeeld op IgM- en IgG-titers tegen pneumolysine. Sera werden getest met een enzym-immunoassay met behulp van een procedure zoals beschreven door Kalin, M, et al.

Voor de Chlamydophila pneumoniae-polymerasekettingreactie (PCR)-studie werden keeluitstrijkjes verzameld van patiënten met de diagnose longontsteking, onmiddellijk in Chlamydia-transportmedia geplaatst en op ijs vervoerd. De keeluitstrijkjes werden gebruikt in een directe PCR-methode, zoals de procedure beschreven door Campbell et al. Amplificatieproducten werden geanalyseerd door middel van elektroforese door een 1,5% agarosegel volgens standaardwerkwijzen. Monstervoorbereiding, PCR-amplificatie en analyse van amplificatieproducten werden in aparte kamers uitgevoerd.

Om M. pneumoniae te beoordelen, werd een keeluitstrijkje verzameld en onmiddellijk in 2,0 ml M. pneumoniae-transportmedium (SP-4-bouillon) geplaatst. Kweken, subkweken en moleculair testen werden uitgevoerd volgens eerder gepubliceerde protocollen.

Ziekte-uitkomsten vastleggen. Uitkomstmaten omvatten longontsteking ongeacht de oorzaak, luchtwegaandoening ongeacht de oorzaak, klinische longontsteking bij rekruteringstraining (radiografisch bevestigd tijdens de rekruteringstrainingsperiode) of verloren trainingsdagen. Actieve bewaking werd alleen uitgevoerd voor radiografisch bevestigde longontstekingen tijdens de trainingsperiode van de rekruten (mariniers - 12 weken, marine - 8 weken, leger - 9 weken). Passieve elektronische monitoring van ontmoetingen in de gezondheidszorg voor andere uitkomsten dan rekruteringstraining klinische longontsteking vond plaats tijdens rekruteringstraining en op de daaropvolgende standplaatsen met behulp van de DoD uitgebreide elektronische databases van poliklinische gezondheidszorgontmoetingen (SADR), intramurale ontmoetingen (SIDR) en ontmoetingen bij civiele faciliteiten gefactureerd aan de DoD (HCSR). ICD-9-CM-codes 480 tot en met -486 en 487 werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gecontroleerd op deze uitkomsten. Gevallen van meningitis (ICD-9-CM-codes 320 tot en met -320.2, 320.9 en 322.9) werden ook vastgelegd via deze elektronische databases.

Statistische analyse. Na beschrijvend onderzoek van populatiekenmerken werden univariate analyses uitgevoerd om de significantie van associaties tussen demografische variabelen met acute luchtweginfectie, pneumonie en radiografisch bevestigde pneumonie te beoordelen.

De actieve bewakingstijd werd berekend vanaf de inschrijvingsdatum van de deelnemer tot de verwachte voltooiing van de training of de diagnose met radiografisch bevestigde longontsteking. Passieve surveillance werd berekend vanaf de datum van inschrijving tot 01 juni 2007, diagnose met longontsteking of acute luchtweginfectie, of scheiding van actieve dienst, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Met behulp van regressiediagnostiek werd collineariteit tussen variabelen onderzocht. Cox's tijd-tot-gebeurtenis-modellering van proportioneel risico werd gebruikt om de resultaten van de deelnemers aan de studie te evalueren, terwijl gecorrigeerd werd voor verschillen in populatiekenmerken tussen behandelingsarmen en rekening gehouden werd met verschillende inschrijvingsdata en actieve en passieve bewakingsperioden. Het verzadigde Cox-regressiemodel werd gereduceerd door een handmatige achterwaartse stapsgewijze eliminatiebenadering, waarbij die variabelen werden verwijderd die onbeduidend waren op α = 0,05-niveau en de andere associatiematen niet werden verward. Bovendien werden de cumulatieve waarschijnlijkheden van uitkomsten van inschrijvingen tot het einde van de follow-upperiode in een grafiek weergegeven. Statistische modellering om aangepaste hazard ratio's (HR's) en bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) te produceren, werd uitgevoerd met behulp van Statistical Analysis System (SAS) -software (versie 9.0, SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

Ruwe maatregelen voor de effectiviteit van vaccins voor elk resultaat werden berekend voor alle deelnemers en voor elke tak van dienstverlening met behulp van een 1-relatief risico x 100% schatting.

Dagen verloren aan training werden geschat met behulp van een enquête die aan het einde van de training werd afgenomen bij een gemakssteekproef van 71.692 studiedeelnemers. Verschillen tussen behandelingsarmen werden geëvalueerd met behulp van ANOVA.