Эффективность пневмококковой полисахаридной вакцины у призывников

Участники исследования. Учитывая задокументированный высокий уровень респираторных заболеваний, для участия были отобраны американские военные стажеры. Размер выборки в 166 744 человеко-года был рассчитан на основе следующих предположений: 12% выбывания из военной подготовки, частота приступов клинической пневмонии 11 случаев на 1000 человеко-лет, 20% захваченных пневмоний, вызванных Sp, 90% захваченных Sp пневмонии, вызванные штаммом Sp, покрытым вакциной, и эффективность вакцины составляет 70%.

Запись и сопровождение. Это исследование было одобрено несколькими институциональными наблюдательными советами Министерства обороны (DoD). Используя процесс информированного согласия, новобранцы базовой подготовки в 5 центрах подготовки новобранцев (в Южной Каролине, Миссури, Иллинойсе и Калифорнии) были приглашены для участия в течение первой недели обучения. Скрининг на беременность проводился у всех женщин, а те, у кого были положительные результаты, не включались. Критерии исключения включали ранее полученную 23-валентную пневмококковую вакцину в течение предыдущих 5 лет или наличие заболевания, которое либо требовало, либо исключало пневмококковую вакцинацию. Участники исследования заполнили анкету исследования, и им была введена предварительно упакованная слепая и рандомизированная инъекция, содержащая либо 23-валентную пневмококковую вакцину (Wyeth Pharmaceuticals или Merck & Company, Inc.), либо физиологический раствор в соотношении 1:1. Исследуемые инъекции вводились одновременно с другими прививками новобранцев в процессе обработки, которые могли включать вакцины против полиомиелита, кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, столбняка-дифтерии, вируса гепатита А, вируса гепатита В, менингококковой инфекции (A/C /Y/W135) и грипп. В конце обучения новобранцев была проведена анкета для выявления симптомов и признаков заболеваний, которые могли быть упущены при активном и пассивном наблюдении.

Поскольку зачисление продолжалось более двух лет, вклад в человеко-год тех, кто был зачислен первым, был выше, чем у тех, кто был зачислен ближе к концу испытания. Первоначально запланированный период наблюдения составлял 1,7 года. Позже этот срок был увеличен до 6,7 лет с момента включения первого участника для постоянного мониторинга воздействия в этом крупном двойном слепом исследовании.

Коллекция образцов. В период активного наблюдения лечащим врачом были выявлены участники исследования с подозрением на пневмонию. Исследовательский персонал взял у участников три мазка из горла, посев крови (аэробный и анаэробный), образец мокроты (если это возможно) и образцы сыворотки при остром отравлении. Были также предприняты попытки получить образец сыворотки реконвалесцентов через 2 недели после острого проявления во всех рентгенологически подтвержденных случаях пневмонии. Эти попытки не всегда были успешными. Препятствия включали: увольнение стажеров с военной службы, трудности с доступом к новобранцам во время полевых учений, а также выпуск новобранцев и их переезд на новые места службы.

Лабораторные методы. Образцы, взятые у участников исследования, были исследованы с использованием классических, молекулярных и серологических лабораторных методов в лаборатории респираторных заболеваний Военно-морского исследовательского центра здравоохранения (NHRC), лаборатории, аккредитованной Американским колледжем патологоанатомов (CAP).

NHRC выделил аденовирус, вирус гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус из глоточных мазков, используя флуоресцентные тесты антигена антител. Изоляты аденовируса и гриппа типировали с использованием стандартных методов идентификации вирусов.

Образцы мокроты инокулировали на Sp-культуру по стандартной методике. Когда виды Sp были идентифицированы, проводили капсулярное серотипирование и оценивали стандартную антимикробную чувствительность. В парных сыворотках острых и выздоравливающих оценивали титры IgM и IgG к пневмолизину. Сыворотки тестировали с помощью иммуноферментного анализа с использованием процедуры, такой как описанной Kalin, M, et al.

Для исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) Chlamydophila pneumoniae у пациентов с диагнозом пневмония брали мазки из горла, немедленно помещали в транспортную среду для хламидий и транспортировали на льду. Мазки из зева использовали в методе прямой ПЦР, таком как процедура, описанная Campbell et al. Продукты амплификации анализировали электрофорезом через 1,5% агарозный гель по стандартной методике. Подготовку проб, ПЦР-амплификацию и анализ продуктов амплификации проводили в отдельных помещениях.

Для оценки M. pneumoniae брали мазок из зева и немедленно помещали в 2,0 мл транспортной среды M. pneumoniae (бульон SP-4). Культивирование, пересев и молекулярное тестирование проводили в соответствии с ранее опубликованными протоколами.

Фиксация исходов болезни. Критерии исхода включали пневмонию по любой причине, респираторное заболевание по любой причине, клиническую пневмонию при обучении новобранцев (подтвержденную рентгенологически в период обучения новобранцев) или дни, потерянные из обучения. Активное наблюдение за рентгенологически подтвержденными пневмониями проводилось только в период подготовки новобранцев (морская пехота – 12 недель, военно-морской флот – 8 недель, армия – 9 недель). Пассивный электронный мониторинг обращений за медицинской помощью на предмет результатов, отличных от клинической пневмонии при обучении новобранцев, проводился во время обучения новобранцев и на последующих местах службы с использованием комплексных электронных баз данных Министерства обороны США об амбулаторных обращениях за медицинской помощью (SADR), стационарных обращениях (SIDR) и обращениях в гражданских учреждениях. счет за услуги выставляется Министерству обороны США (HCSR). Коды МКБ-9-КМ с 480 по -486 и 487 отслеживались на предмет этих исходов в течение всего периода исследования. Случаи менингита (коды от 320 до -320.2, 320.9 и 322.9 по МКБ-9-МС) также регистрировались в этих электронных базах данных.

Статистический анализ. После описательного исследования характеристик населения был проведен одномерный анализ для оценки значимости связей между демографическими переменными с острой респираторной инфекцией, пневмонией и рентгенологически подтвержденной пневмонией.

Время активного наблюдения рассчитывалось от даты регистрации участника до прогнозируемого завершения обучения или постановки диагноза рентгенологически подтвержденной пневмонии. Пассивный эпиднадзор рассчитывался с даты зачисления до 01 июня 2007 г., диагноза пневмонии или острой респираторной инфекции или увольнения с действительной военной службы, в зависимости от того, что произошло раньше.

С помощью регрессионной диагностики была исследована коллинеарность переменных. Моделирование пропорциональных рисков Кокса от времени до события использовалось для оценки результатов среди участников исследования с поправкой на различия в характеристиках населения между группами лечения и с учетом разных дат включения и периодов активного и пассивного наблюдения. Насыщенная регрессионная модель Кокса была уменьшена путем ручного обратного пошагового исключения, удаляющего те переменные, которые были незначимы на уровне α = 0,05, и не смешивая другие меры связи. Кроме того, кумулятивные вероятности исходов от зачисления до конца периода наблюдения были нанесены на график. Статистическое моделирование для получения скорректированных отношений рисков (HR) и связанных с ними 95% доверительных интервалов (CI) выполняли с использованием программного обеспечения Statistical Analysis System (SAS) (версия 9.0, SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина).

Общие показатели эффективности вакцины для каждого исхода были рассчитаны для всех участников и для каждого подразделения службы с использованием оценки 1 относительный риск x 100%.

Дни, потерянные из-за обучения, были оценены с помощью опроса, проведенного в конце обучения среди удобной выборки из 71 692 участников исследования. Различия между группами лечения оценивали с помощью ANOVA.