Sonidegib en lenalidomide na stamceltransplantatie bij de behandeling van patiënten met multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/uL
• Aantal bloedplaatjes >= 80.000/uL
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN of =< 5 x ULN bij betrokkenheid van de lever
• Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min
• Diagnose van symptomatisch multipel myeloom (MM)
• Patiënten hadden 60-120 dagen voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek een enkelvoudige autologe stamceltransplantatie moeten hebben ondergaan
• Patiënten moeten de autologe SCT binnen 12 maanden na hun diagnose van myeloom hebben gekregen om in aanmerking te komen voor het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Hersteld van toxiciteit van eerdere chemotherapie (exclusief graad 1 neurotoxiciteit en hematologische toxiciteit)
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van normale medische zorg, met dien verstande dat de proefpersoon zijn toestemming op elk moment kan intrekken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Bereidheid om terug te keren naar de Mayo Clinic inschrijvende instelling voor follow-up

• Meetbare ziekte van multipel myeloom op het moment van basiswaarden voor ziektebeoordeling zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwit >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij 24-uurs elektroforese

  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten (betrokken vrije lichte keten [FLC]) >=10 mg/dL EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda vrije lichte keten verhouding

    • OPMERKING: Voor patiënten zonder terugval voorafgaand aan transplantatie, meetbare ziekte op het moment van diagnose
    • OPMERKING: Voor patiënten die voorafgaand aan de transplantatie een terugval van de ziekte hebben gehad, meetbare ziekte op het moment van de meest recente terugval onmiddellijk voorafgaand aan de transplantatie; OPMERKING: als de patiënt voorafgaand aan de transplantatie een behandeling voor de recidiverende ziekte heeft gehad, moet de patiënt een meetbare ziekte hebben op het moment van de terugval voorafgaand aan deze therapie
• Patiënten kunnen een voorgeschiedenis hebben van huidige of eerdere diepe veneuze trombose of longembolie, maar moeten bereid zijn om profylaxe te starten met heparine met een laag molecuulgewicht
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 mIU/ml binnen 10-14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na het starten met lenalidomide en LDE225 en moeten ofwel toezeggen tot voortdurende onthouding stoppen met heteroseksuele gemeenschap of beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van lenalidomide en LDE225; FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten; mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan; alle patiënten moeten ten minste om de 28 dagen worden voorgelicht over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus; een vruchtbare vrouw is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze tubaligatie heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Seksueel actieve mannen moeten bereid zijn een condoom te gebruiken (zelfs als ze een eerdere vasectomie hebben ondergaan) tijdens geslachtsgemeenschap, tijdens het gebruik van lenalidomide en gedurende 4 weken na het stoppen van de behandeling
• Patiënt die zich inschrijft voor dit onderzoek moet akkoord gaan met registratie voor het verplichte REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM]) programma, en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van (REVLIMID REMS [TM])
• Patiënten moeten bereid zijn om biologische monsters te verstrekken, zoals vereist door de studie

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere allogene beenmerg-/perifere bloedstamceltransplantatie
• Patiënten met bewijs van ziekteprogressie na SCT op het moment van overweging voor de studie-inschrijving zullen niet worden opgenomen

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris binnen 3 maanden
  • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screening-elektrocardiogram (ECG)
  • Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Seroreactiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), humaan T-lymfotroop virus type I (HTLV I) of II, hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV)
• Andere actieve maligniteiten waarvoor therapie nodig is; UITZONDERINGEN: niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix

• Een van de volgende:

  • Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 mIU/mL)
  • Patiënten die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Sterilisatie: de patiënt heeft een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voordat hij de onderzoeksbehandeling onderging; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); (voor vrouwelijke studiepatiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt)

    • Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

      • Plaatsing van een niet-hormonaal spiraaltje (IUD) of niet-hormonaal intra-uterien systeem (IUS)
      • Barrièremethode van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicaal gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
    • Let op: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd) zijn niet toegestaan
    • Opmerking: vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
  • Mannelijke patiënten moeten zeer effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) gedurende de gehele duur van het onderzoek, en doorgaan met het gebruik van anticonceptie en geen kind verwekken gedurende 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel; een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om toediening van de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof te voorkomen
  • Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze drugs gebruiken en gedurende 6 maanden na het stoppen van de onderzoeksmedicatie en ermee instemmen om in deze periode geen kind te verwekken
• Andere comorbiditeit, die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen zou belemmeren, b.v. ongecontroleerde infectie, niet-gecompenseerde longziekte
• Gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie of een aanvullende therapie voor de behandeling van multipel myeloom; OPMERKING: bisfosfonaten worden eerder beschouwd als ondersteunende zorg dan als therapie, en zijn dus toegestaan ​​tijdens de protocolbehandeling
• Bekende allergieën voor een van de componenten van het onderzoeksbehandelingsregime of vereiste aanvullende behandelingen
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanmelding
• Patiënten met gelijktijdig ongecontroleerde medische aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren of mogelijk de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen beïnvloeden
• Patiënten die geen orale geneesmiddelen kunnen innemen of met een gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of bekende malabsorptiesyndromen
• Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische LDE225 of met andere hedgehog-pathway-remmers
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken, zoals 5-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG CoA)-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en die niet kan worden gestaakt ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met LDE225; OPMERKING: als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlipidemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek =< 4 weken voorafgaand aan de registratie
• Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 5 (5) of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450, familie 2, subfamilie B, polypeptide 6 (CYP2B6) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 (CYP2C9) die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Vereiste voor antistolling met warfarine