Sonidegib og Lenalidomid etter stamcelletransplantasjon ved behandling av pasienter med myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL
• Blodplateantall >= 80 000/uL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (øvre normalgrense)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN hvis leverpåvirkning
• Plasma kreatinfosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Diagnose av symptomatisk multippelt myelom (MM)
• Pasienter bør ha fått enkelt autolog stamcelletransplantasjon 60-120 dager før innmelding til studien
• Pasienter bør ha mottatt autolog SCT innen 12 måneder etter diagnosen myelom for å være kvalifisert for studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Gjenopprettet fra toksisitet fra tidligere kjemoterapi (ekskluderer grad 1 nevrotoksisitet og hematologisk toksisitet)
• Frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at forsøkspersonen kan trekke tilbake samtykket når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Vilje til å returnere til Mayo Clinic-registreringsinstitusjonen for oppfølging

• Målbar sykdom av multippelt myelom på tidspunktet for baseline-verdier for sykdomsvurdering som definert av minst ett av følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24 timers elektroforese

  • Serumimmunoglobulin fri lett kjede (involvert fri lett kjede [FLC]) >=10 mg/dL OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri lett kjedeforhold

    • MERK: For pasienter uten tilbakefall før transplantasjon, målbar sykdom på diagnosetidspunktet
    • MERK: For pasienter som har hatt tilbakefall av sykdom før transplantasjon, målbar sykdom på tidspunktet for det siste tilbakefallet rett før transplantasjonen; MERK: hvis pasienten hadde behandling for den residiverende sykdommen før transplantasjonen, må pasienten ha målbar sykdom på tilbakefallstidspunktet før denne behandlingen
• Pasienter kan ha en historie med nåværende eller tidligere dyp venetrombose eller lungeemboli, men må være villige til å starte profylakse med lavmolekylært heparin
• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 50 mIU/ml innen 10-14 dager før og igjen innen 24 timer etter oppstart av lenalidomid og LDE225 og må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelt samleie eller begynne TO akseptable prevensjonsmetoder, én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før hun begynner å ta lenalidomid og LDE225; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har hatt en vellykket vasektomi; alle pasienter må veiledes minst hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering; en kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene)
• Seksuelt aktive menn må være villige til å bruke kondom (selv om de har gjennomgått en tidligere vasektomi) mens de har samleie, mens de tar lenalidomid og i 4 uker etter avsluttet behandling
• Pasienter som melder seg på denne studien må godta å registrere seg for det obligatoriske REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM])-programmet, og være villig og i stand til å overholde kravene i (REVLIMID REMS [TM])
• Pasienter må være villige til å gi biologiske prøver som kreves av studien

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogen benmarg/perifert blodstamcelletransplantasjon
• Pasienter med tegn på sykdomsprogresjon etter SCT på tidspunktet for vurdering av studieregistreringen vil ikke bli inkludert

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

  • Angina pectoris innen 3 måneder
  • Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
  • En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
• Seroreaktivitet for humant immunsviktvirus (HIV), humant T-lymfotropisk virus type I (HTLV I) eller II, hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV)
• Annen aktiv malignitet som krever terapi; UNNTAK: ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen

• Noen av følgende:

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)
  • Pasienter som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen

  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen; svært effektiv prevensjon er definert som enten:

    • Total avholdenhet: når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Sterilisering: Pasienten har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); (for kvinnelige studiepasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten)

    • Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

      • Plassering av en ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)
      • Barrieremetode for prevensjon: kondom eller okklusive hette (membran- eller cervikalhvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
    • Merk: hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert, implantert) er ikke tillatt
    • Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke fødedyktige hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
  • Mannlige pasienter må bruke svært effektive (dobbeltbarriere) prevensjonsmetoder (f.eks. sæddrepende gel pluss kondom) under hele studiens varighet, og fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til et barn i 6 måneder etter studiemedisinen; Det kreves at kondom brukes også av vasektomiserte menn samt under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av studiebehandlingen via sædvæske
  • Seksuelt aktive menn som ikke er villige til å bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 6 måneder etter å ha stoppet undersøkelsesmedisiner og samtykker i å ikke bli far til barn i denne perioden
• Annen komorbiditet, som ville forstyrre pasientens mulighet til å delta i forsøket, f.eks. ukontrollert infeksjon, ukompensert lungesykdom
• Samtidig kjemoterapi, strålebehandling eller annen tilleggsbehandling for behandling av multippelt myelom; MERK: bisfosfonater anses å være støttende behandling i stedet for terapi, og er derfor tillatt under protokollbehandling
• Kjente allergier mot noen av komponentene i undersøkelsesbehandlingsregimet eller nødvendige tilleggsbehandlinger
• Større operasjon innen 4 uker før registrering
• Pasienter med samtidige ukontrollerte medisinske tilstander som kan forstyrre deres deltakelse i studien eller potensielt påvirke tolkningen av studiedataene
• Pasienter som ikke kan ta orale legemidler eller med mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen eller kjente malabsorpsjonssyndromer
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med systemisk LDE225 eller med andre hemmere av pinnsvinveien
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er kjent for å forårsake rabdomyolyse, slik som 5-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA)-hemmere (statiner), klofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres minst 2 uker før oppstart av LDE225-behandling; MERK: hvis det er viktig at pasienten forblir på et statin for å kontrollere hyperlipidemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet
• Pasienter som har deltatt i en eksperimentell legemiddelstudie =< 4 uker før registrering
• Pasienter som får behandling med medisiner kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 5 (5) eller legemidler som metaboliseres av cytokrom P450, familie 2, underfamilie B, polypeptid 6 (CYP2B6) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9) som har smal terapeutisk indeks, og som ikke kan avbrytes før behandling med LDE225 startes
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
• Krav til antikoagulasjon med warfarin