Sonidegib és lenalidomid őssejt-átültetés után myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL
• Thrombocytaszám >= 80 000/uL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x ULN (a normálérték felső határa)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) =< 2,5 x ULN vagy =< 5 x ULN, ha máj érintett
• A plazma kreatin-foszfokináz (CK) < 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance >= 50 ml/perc
• A szimptomatikus myeloma multiplex (MM) diagnózisa
• A betegeknek egyszeri autológ őssejt-transzplantációban kell részesülniük 60-120 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt
• A betegeknek a myeloma diagnosztizálásától számított 12 hónapon belül meg kell kapniuk az autológ SCT-t, hogy részt vehessenek a vizsgálatban.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0, 1 vagy 2
• A korábbi kemoterápia toxicitásából felépült (kivéve az 1-es fokozatú neurotoxicitást és a hematológiai toxicitást)
• Önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a beleegyezését a jövőbeni egészségügyi ellátás sérelme nélkül
• Hajlandó visszatérni a Mayo Clinic beiratkozó intézményébe nyomon követés céljából

• A myeloma multiplex mérhető betegsége a betegségértékelés kiindulási értékeinek időpontjában, a következők legalább egyike szerint:

  • Szérum monoklonális fehérje >= 1,0 g/dl
  • >= 200 mg monoklonális fehérje a vizeletben 24 órás elektroforézis során

  • A szérum immunglobulin mentes könnyű lánc (bevont szabad könnyű lánc [FLC]) >=10 mg/dL ÉS abnormális szérum immunglobulin kappa/lamda szabad könnyű lánc aránya

    • MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt relapszus a transzplantáció előtt, mérhető betegség a diagnózis időpontjában
    • MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség visszaesése volt a transzplantáció előtt, mérhető betegség a legutóbbi, közvetlenül az átültetést megelőző relapszus idején; MEGJEGYZÉS: ha a beteget a visszaeső betegség miatt kezelték a transzplantáció előtt, akkor a betegnek mérhető betegségben kell állnia a terápia előtti relapszus idején.
• Előfordulhat, hogy a betegek anamnézisében jelenlegi vagy korábbi mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia szerepel, de hajlandónak kell lenniük kis molekulatömegű heparinnal történő profilaxis kezdeményezésére.
• A fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív, legalább 50 mIU/ml érzékenységű szérum vagy vizelet terhességi tesztje legyen a lenalidomid és az LDE225 kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül, majd 24 órán belül, és el kell kötelezniük magukat a folyamatos absztinencia mellett. heteroszexuális kapcsolatból, vagy kezdjen el KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert, egy rendkívül hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE, legalább 28 nappal a lenalidomid és az LDE225 szedésének megkezdése előtt; Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe; a férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy latex óvszert használnak az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át; minden beteget legalább 28 naponta tájékoztatni kell a terhességgel kapcsolatos óvintézkedésekről és a magzati expozíció kockázatairól; fogamzóképes korú nő az a nő, függetlenül a szexuális irányultságtól vagy attól, hogy átesett-e a petevezeték lekötése, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• A szexuálisan aktív férfiaknak hajlandóaknak kell lenniük az óvszer használatára (még akkor is, ha előzőleg vazektómián estek át) a közösülés, a lenalidomid szedése alatt és a kezelés befejezése után 4 hétig
• Az ebbe a vizsgálatba bevont páciensnek bele kell egyeznie a kötelező REVLIMID kockázatértékelési és -mérséklési stratégia (REMS [TM]) programba, valamint hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a (REVLIMID REMS [TM]) követelményeinek.
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük biológiai minták rendelkezésre bocsátására, amint azt a vizsgálat megköveteli

Kizárási kritériumok:

• Korábbi allogén csontvelő/perifériás vér őssejt transzplantáció
• Azok a betegek, akiknél a betegség progressziója az SCT után a vizsgálatba való belépés mérlegelésekor bizonyított.

• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris 3 hónapon belül
  • Akut miokardiális infarktus 3 hónapon belül
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
  • Klinikailag jelentős EKG-eltérések a múltban, vagy a családban előfordult megnyúlt QT-intervallum szindróma
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia a kórtörténetben, vagy a kórtörténetben előforduló alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása)
• Szeroreaktivitás humán immundeficiencia vírusra (HIV), humán T-limfotrop I-es vagy II típusú vírusra (HTLV I), hepatitis B vírusra (HBV), hepatitis C vírusra (HCV)
• Egyéb, terápiát igénylő aktív rosszindulatú daganatok; KIVÉTELEK: nem melanotikus bőrrák vagy méhnyak in situ karcinóma

• Az alábbiak bármelyike:

  • Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml)
  • Azok a betegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során és az alábbiakban meghatározott időtartam alatt a vizsgálati kezelés utolsó adagja után

  • A fogamzóképes korú nőknek, akik fiziológiásan teherbe eshetnek, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig; A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

    • Teljes absztinencia: ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Sterilizálás: a beteg kétoldali sebészeti műtéten esett át (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
    • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával); (a vizsgálatban részt vevő női betegeknél a vazektómizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a beteg számára)

    • Használja a következők kombinációját (a+b egyaránt):

      • Nem hormonális intrauterin eszköz (IUD) vagy nem hormonális méhen belüli rendszer (IUS) elhelyezése
      • A fogamzásgátlás gátlási módja: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy nyaki boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
    • Megjegyzés: hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, injekciós, beültetett) nem megengedett
    • Megjegyzés: a nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea 40 mIU/ml feletti szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) és 20 pg/ml ösztradiol alatt, vagy legalább hat hónapig műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül) hetekkel ezelőtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.
  • A férfi betegnek rendkívül hatékony (kettős gát) fogamzásgátló módszert (például spermicid gélt és óvszert) kell alkalmaznia a vizsgálat teljes időtartama alatt, és folytatnia kell a fogamzásgátlást, és tartózkodnia kell a gyermeknemzéstől a vizsgált gyógyszer bevételét követő 6 hónapig; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül történő leadását
  • Szexuálisan aktív férfiak, akik nem hajlandók óvszert használni a közösülés során, miközben a gyógyszert szedik, és még 6 hónapig a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása után, és vállalják, hogy ebben az időszakban nem vállalnak gyermeket
• Egyéb társbetegségek, amelyek akadályoznák a páciens azon képességét, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, pl. kontrollálatlan fertőzés, kompenzálatlan tüdőbetegség
• egyidejű kemoterápia, sugárterápia vagy bármely kiegészítő terápia myeloma multiplex kezelésére; MEGJEGYZÉS: a biszfoszfonátokat inkább szupportív kezelésnek tekintik, mintsem terápiának, ezért megengedettek a protokollos kezelés alatt
• Ismert allergia a vizsgálati kezelési séma bármely összetevőjére vagy a szükséges kiegészítő kezelésekre
• Nagy műtét a regisztráció előtt 4 héten belül
• Egyidejűleg olyan kontrollálatlan egészségügyi állapotokban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a vizsgálatban való részvételüket, vagy potenciálisan befolyásolhatják a vizsgálati adatok értelmezését
• Olyan betegek, akik nem tudnak orális gyógyszereket szedni, vagy a felső gyomor-bél traktus testi épségének hiánya vagy ismert felszívódási zavarok
• Olyan betegek, akiket korábban szisztémás LDE225-tel vagy más hedgehog útvonal-gátlóval kezeltek
• Azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis és spinális izomsorvadás), vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kezelnek, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak, mint például 5-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG CoA) gátlók (sztatinok), klofibrát és gemfibrozil, és amelyet nem lehet abbahagyni legalább 2 héttel az LDE225-kezelés megkezdése előtt; MEGJEGYZÉS: ha elengedhetetlen, hogy a beteg továbbra is sztatint szedjen a hiperlipidémia szabályozására, csak a pravasztatin alkalmazható fokozott elővigyázatossággal.
• Azok a betegek, akik kísérleti gyógyszervizsgálatban vettek részt =< 4 héttel a regisztráció előtt
• Azok a betegek, akik a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4)/citokróm P450, 3. család, A. alcsalád, 5. polipeptid (5) mérsékelten és erős inhibitorai vagy induktorai, vagy a citokróm P450 (5) által metabolizált gyógyszerekkel kezelnek. citokróm P450, 2. család, B alcsalád, 6. polipeptid (CYP2B6) vagy citokróm P450, 2. család, C. alcsalád, 9. polipeptid (CYP2C9), amelyek szűk terápiás indexűek, és amelyeket nem lehet abbahagyni az LDE225-kezelés megkezdése előtt
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak
• A warfarinnal végzett antikoaguláns kezelés követelménye