Sonidegib og Lenalidomid efter stamcelletransplantation til behandling af patienter med myelomatose

Inklusionskriterier:

• Absolut neutrofiltal >= 1500/uL
• Blodpladetal >= 80.000/uL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Serum total bilirubin =< 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN, hvis leverpåvirkning
• Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Diagnose af symptomatisk myelomatose (MM)
• Patienter skal have modtaget en enkelt autolog stamcelletransplantation 60-120 dage før tilmelding til forsøget
• Patienter skal have modtaget den autologe SCT inden for 12 måneder efter deres diagnose af myelom for at være berettiget til undersøgelsen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Genvundet fra toksicitet fra tidligere kemoterapi (ekskluderer grad 1 neurotoksicitet og hæmatologisk toksicitet)
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at forsøgspersonen til enhver tid kan trække sit samtykke tilbage uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Vilje til at vende tilbage til Mayo Clinic-indskrivende institution for opfølgning

• Målbar sygdom med myelomatose på tidspunktet for basislinjeværdier for sygdomsvurdering som defineret af mindst én af følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24 timers elektroforese

  • Serumimmunoglobulin fri let kæde (involveret fri let kæde [FLC]) >=10 mg/dL OG unormalt forhold mellem serumimmunoglobulin kappa til lambda fri let kæde

    • BEMÆRK: For patienter uden tilbagefald før transplantation, målbar sygdom på diagnosetidspunktet
    • BEMÆRK: For patienter, der har haft et sygdomstilfald før transplantationen, målbar sygdom på tidspunktet for det seneste tilbagefald umiddelbart før transplantationen; BEMÆRK: hvis patienten havde behandling for den recidiverende sygdom før transplantationen, skal patienten have målbar sygdom på tilbagefaldstidspunktet før denne behandling
• Patienter kan have en historie med nuværende eller tidligere dyb venetrombose eller lungeemboli, men skal være villige til at påbegynde profylakse med lavmolekylært heparin
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 mIU/ml inden for 10-14 dage før og igen inden for 24 timer efter start af lenalidomid og LDE225 og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynd TO acceptable præventionsmetoder, en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv metode SAMTIDIGT, mindst 28 dage før hun begynder at tage lenalidomid og LDE225; FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest; mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi; alle patienter skal rådgives mindst hver 28. dag om forholdsregler vedrørende graviditet og risici for føtal eksponering; en kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Seksuelt aktive mænd skal være villige til at bruge kondom (selvom de har gennemgået en tidligere vasektomi), mens de har samleje, mens de tager lenalidomid og i 4 uger efter behandlingens ophør.
• Patient, der tilmelder sig denne undersøgelse, skal acceptere at tilmelde sig det obligatoriske REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM])-program og være villig til og i stand til at overholde kravene i (REVLIMID REMS [TM])
• Patienter skal være villige til at levere biologiske prøver som krævet af undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogen knoglemarvs-/perifert blodstamcelletransplantation
• Patienter med tegn på sygdomsprogression efter SCT på tidspunktet for overvejelse af studietilmeldingen vil ikke blive inkluderet

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris inden for 3 måneder
  • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
  • En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom
  • Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Seroreaktivitet for humant immundefektvirus (HIV), humant T-lymfotropisk virus type I (HTLV I) eller II, hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV)
• Anden aktiv malignitet, der kræver terapi; UNDTAGELSER: ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen

• Enhver af følgende:

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil afslutningen af ​​graviditeten, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml)
  • Patienter, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; højeffektiv prævention er defineret som enten:

    • Total afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Sterilisering: patienten har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); (for kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient)

    • Brug en kombination af følgende (begge a+b):

      • Placering af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)
      • Barrieremetode til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran- eller livmoderhalshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
    • Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede, implanterede) er ikke tilladt
    • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke fødedygtige, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
  • Mandlige patienter skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (f.eks. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, og fortsætte med at bruge prævention og undlade at blive far til et barn i 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet; Det kræves, at et kondom også bruges af vasektomerede mænd samt under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske
  • Seksuelt aktive mænd, der er uvillige til at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 6 måneder efter at have stoppet forsøgsmedicin og accepterer ikke at blive far til et barn i denne periode
• Anden komorbiditet, som ville forstyrre patientens mulighed for at deltage i forsøget, f.eks. ukontrolleret infektion, ukompenseret lungesygdom
• Samtidig kemoterapi, strålebehandling eller enhver anden terapi til behandling af myelomatose; BEMÆRK: bisfosfonater anses for at være støttende behandling snarere end terapi og er derfor tilladt under protokolbehandling
• Kendte allergier over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingsregimet eller påkrævede hjælpebehandlinger
• Større operation inden for 4 uger før registrering
• Patienter med samtidige ukontrollerede medicinske tilstande, der kan forstyrre deres deltagelse i undersøgelsen eller potentielt påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene
• Patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin eller med manglende fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal eller kendte malabsorptionssyndromer
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk LDE225 eller med andre hedgehog pathway-hæmmere
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom 5-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG CoA) hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før påbegyndelse af LDE225-behandling; BEMÆRK: hvis det er vigtigt, at patienten forbliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed
• Patienter, der har deltaget i et eksperimentelt lægemiddelstudie =< 4 uger før registrering
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 5 (5) eller lægemidler metaboliseret af cytokrom P450, familie 2, underfamilie B, polypeptid 6 (CYP2B6) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9), som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres før behandling med LDE225 påbegyndes
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen
• Krav til antikoagulering med warfarin