Sonidégib et lénalidomide après une greffe de cellules souches dans le traitement de patients atteints de myélome multiple

Critère d'intégration:

• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/uL
• Numération plaquettaire >= 80 000/uL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale sérique =< 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN si atteinte hépatique
• Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 ml/min
• Diagnostic du myélome multiple symptomatique (MM)
• Les patients doivent avoir reçu une seule greffe de cellules souches autologues 60 à 120 jours avant l'inscription à l'essai
• Les patients doivent avoir reçu le SCT autologue dans les 12 mois suivant leur diagnostic de myélome pour être éligibles à l'étude
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Récupéré de la toxicité d'une chimiothérapie précédente (exclut la neurotoxicité de grade 1 et la toxicité hématologique)
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs
• Volonté de retourner à l'établissement d'inscription de la Mayo Clinic pour un suivi

• Maladie mesurable du myélome multiple au moment des valeurs de référence pour l'évaluation de la maladie, telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

  • Protéine monoclonale sérique >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg de protéine monoclonale dans l'urine lors d'une électrophorèse de 24 heures

  • Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique (chaîne légère libre impliquée [FLC]) > 10 mg/dL ET rapport anormal des chaînes légères libres d'immunoglobuline sérique kappa à lambda

    • REMARQUE : Pour les patients sans rechute avant la greffe, maladie mesurable au moment du diagnostic
    • REMARQUE : Pour les patients qui ont eu une rechute de la maladie avant la greffe, maladie mesurable au moment de la rechute la plus récente immédiatement avant la greffe ; REMARQUE : si le patient a reçu un traitement pour la maladie en rechute avant la greffe, le patient doit avoir une maladie mesurable au moment de la rechute avant cette thérapie
• Les patients peuvent avoir des antécédents de thrombose veineuse profonde actuelle ou antérieure ou d'embolie pulmonaire, mais doivent être disposés à initier une prophylaxie avec de l'héparine de bas poids moléculaire
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du lénalidomide et du LDE225 et doivent soit s'engager à continuer l'abstinence de rapports hétérosexuels ou commencer DEUX méthodes de contraception acceptables, une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre du lénalidomide et du LDE225 ; Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours ; les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors d'un contact sexuel avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie ; toutes les patientes doivent être informées au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus ; une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Les hommes sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser un préservatif (même s'ils ont déjà subi une vasectomie) pendant les rapports sexuels, pendant la prise de lénalidomide et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement
• Les patients qui s'inscrivent à cette étude doivent accepter de s'inscrire au programme obligatoire REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM]), et être disposés et capables de se conformer aux exigences de (REVLIMID REMS [TM])
• Les patients doivent être disposés à fournir des échantillons biologiques comme requis par l'étude

Critère d'exclusion:

• Greffe allogénique antérieure de cellules souches de moelle osseuse/sang périphérique
• Les patients présentant des signes de progression de la maladie après la GCS au moment de l'examen de l'inscription à l'étude ne seront pas inclus

• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine dans les 3 mois
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
  • Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Séroréactivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus T-lymphotrope humain de type I (HTLV I) ou II, le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC)
• Autre tumeur maligne active nécessitant un traitement ; EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL)
  • Patients qui ne souhaitent pas appliquer une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude

  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; une contraception hautement efficace est définie comme :

    • Abstinence totale : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation : la patiente a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); (pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient)

    • Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

      • Placement d'un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) ou d'un système intra-utérin non hormonal (SIU)
      • Méthode de contraception barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
    • Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée, implantée) ne sont pas autorisés
    • Remarque : les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et d'estradiol < 20 pg/mL ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins six il y a des semaines; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
  • Le patient de sexe masculin doit utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (double barrière) (par exemple, gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant pendant 6 mois après le médicament à l'étude ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal
  • Hommes sexuellement actifs qui refusent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant de la drogue et pendant 6 mois après l'arrêt des médicaments expérimentaux et qui acceptent de ne pas concevoir d'enfant pendant cette période
• Autre comorbidité, qui interférerait avec la capacité du patient à participer à l'essai, par ex. infection non contrôlée, maladie pulmonaire non compensée
• Chimiothérapie, radiothérapie ou toute thérapie auxiliaire concomitantes pour le traitement du myélome multiple ; REMARQUE : les bisphosphonates sont considérés comme des soins de soutien plutôt que comme une thérapie, et sont donc autorisés pendant le traitement du protocole
• Allergies connues à l'un des composants du schéma thérapeutique expérimental ou aux traitements auxiliaires requis
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Patients présentant des conditions médicales non contrôlées concomitantes qui peuvent interférer avec leur participation à l'étude ou potentiellement affecter l'interprétation des données de l'étude
• Patients incapables de prendre des médicaments par voie orale ou présentant un manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur ou des syndromes de malabsorption connus
• Patients ayant déjà été traités par LDE225 systémique ou par d'autres inhibiteurs de la voie Hedgehog
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous suivez un traitement concomitant avec des médicaments connus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de la 5-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) (statines), le clofibrate et gemfibrozil, et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant le début du traitement par LDE225 ; REMARQUE : s'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire
• Patients ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament =< 4 semaines avant l'enregistrement
• Les patients qui reçoivent un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 5 (5) ou des médicaments métabolisés par cytochrome P450, famille 2, sous-famille B, polypeptide 6 (CYP2B6) ou cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (CYP2C9) qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant le début du traitement par LDE225
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Nécessité d'anticoagulation avec la warfarine