Sonidegib i Lenalidomid po przeszczepie komórek macierzystych w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ul
• Liczba płytek krwi >= 80 000/ul
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN (górna granica normy)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN, jeśli zajęcie wątroby
• Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
• Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego (MM)
• Pacjenci powinni otrzymać pojedynczy autologiczny przeszczep komórek macierzystych 60-120 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci powinni otrzymać autologiczny SCT w ciągu 12 miesięcy od rozpoznania szpiczaka, aby kwalifikować się do badania
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Wyzdrowienie z toksyczności poprzedniej chemioterapii (z wyłączeniem neurotoksyczności stopnia 1 i toksyczności hematologicznej)
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Gotowość do powrotu do instytucji rejestrującej Mayo Clinic w celu obserwacji

• Mierzalna choroba szpiczaka mnogiego w momencie uzyskania wartości wyjściowych dla oceny choroby, określona przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Białko monoklonalne w surowicy >= 1,0 g/dl
  • >= 200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy

  • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy (zajęty wolny łańcuch lekki [FLC]) >=10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny w surowicy kappa do lambda

    • UWAGA: W przypadku pacjentów bez nawrotu choroby przed przeszczepem, mierzalna choroba w momencie rozpoznania
    • UWAGA: W przypadku pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby przed przeszczepem, mierzalna choroba w czasie ostatniego nawrotu bezpośrednio przed przeszczepem; UWAGA: jeśli przed przeszczepem pacjent był leczony z powodu nawrotu choroby, przed tą terapią pacjent musi mieć mierzalną chorobę w momencie nawrotu
• Pacjenci mogą mieć historię obecnej lub przebytej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej, ale muszą być gotowi do rozpoczęcia profilaktyki heparyną drobnocząsteczkową
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 50 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia lenalidomidem i LDE225 oraz muszą zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od stosunku heteroseksualnego lub rozpocząć DWIE akceptowalne metody kontroli urodzeń, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania lenalidomidu i LDE225; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię; co najmniej raz na 28 dni wszyscy pacjenci muszą być informowani o środkach ostrożności w czasie ciąży i ryzyku narażenia płodu; kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej oraz tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą być chętni do używania prezerwatywy (nawet jeśli przeszli wcześniej wazektomię) podczas stosunku płciowego, podczas przyjmowania lenalidomidu i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Pacjent zgłaszający się do tego badania musi wyrazić zgodę na rejestrację w obowiązkowym programie strategii oceny i ograniczania ryzyka REMS [TM] oraz być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań (REVLIMID REMS [TM])
• Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia próbek biologicznych zgodnie z wymaganiami badania

Kryteria wyłączenia:

• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego/komórek macierzystych krwi obwodowej
• Pacjenci z dowodami progresji choroby po SCT w momencie rozważania włączenia do badania nie zostaną uwzględnieni

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris w ciągu 3 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
  • Historia medyczna klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG lub wywiad rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Seroreaktywność wobec ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), ludzkiego wirusa T-limfotropowego typu I (HTLV I) lub II, wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Inny aktywny nowotwór wymagający leczenia; WYJĄTKI: niemelanotyczny rak skóry lub rak in situ szyjki macicy

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) (> 5 mIU/ml)
  • Pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja: pacjentka została poddana chirurgicznemu obustronnemu wycięciu jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązaniu jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); (w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta)

    • Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

      • Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub niehormonalnego systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      • Barierowa metoda antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (krążek dopochwowy lub kapturek dopochwowy) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
    • Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, implantowane) są niedozwolone
    • Uwaga: kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolem < 20 pg/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) co najmniej sześć tygodnie temu; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
  • Mężczyzna musi stosować wysoce skuteczną (podwójną barierę) metodę antykoncepcji (np. żel plemnikobójczy plus prezerwatywę) przez cały czas trwania badania oraz kontynuować stosowanie antykoncepcji i powstrzymać się od płodzenia dziecka przez 6 miesięcy po przyjęciu badanego leku; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, a także podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny
  • Mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanych leków i zgadzają się nie płodzić dziecka w tym okresie
• Inne choroby współistniejące, które mogłyby zaburzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu, np.: niekontrolowana infekcja, niewyrównana choroba płuc
• Równoczesna chemioterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza w leczeniu szpiczaka mnogiego; UWAGA: bisfosfoniany są uważane za leczenie podtrzymujące, a nie terapię, dlatego są dozwolone podczas leczenia protokołem
• Znane alergie na którykolwiek ze składników eksperymentalnego schematu leczenia lub wymagane leczenie pomocnicze
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
• Pacjenci ze współistniejącymi niekontrolowanymi schorzeniami, które mogą zakłócać ich udział w badaniu lub potencjalnie wpływać na interpretację danych z badania
• Pacjenci niezdolni do przyjmowania leków doustnych lub z brakiem integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub ze znanymi zespołami złego wchłaniania
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowym LDE225 lub innymi inhibitorami szlaku hedgehog
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczone lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory 5-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (statyny), klofibrat i gemfibrozylem, których nie można odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225; UWAGA: jeśli konieczne jest, aby pacjent przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę
• Pacjenci, którzy brali udział w eksperymentalnym badaniu leku =< 4 tygodnie przed rejestracją
• Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4)/cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 5 (5) lub lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina B, polipeptyd 6 (CYP2B6) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 9 (CYP2C9), które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia LDE225
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną