Sonidegib e Lenalidomida após transplante de células-tronco no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo

Critério de inclusão:

• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/uL
• Contagem de plaquetas >= 80.000/uL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN (limite superior do normal)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN se envolvimento hepático
• Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 ml/min
• Diagnóstico de mieloma múltiplo sintomático (MM)
• Os pacientes devem ter recebido um único transplante autólogo de células-tronco 60-120 dias antes da inscrição no estudo
• Os pacientes deveriam ter recebido o SCT autólogo dentro de 12 meses após o diagnóstico de mieloma para serem elegíveis para o estudo
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Recuperado da toxicidade da quimioterapia anterior (exclui neurotoxicidade de grau 1 e toxicidade hematológica)
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o sujeito pode retirar o consentimento a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Vontade de retornar à instituição de inscrição da Clínica Mayo para acompanhamento

• Doença mensurável de mieloma múltiplo no momento dos valores basais para avaliação da doença, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas

  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica (cadeia leve livre envolvida [FLC]) >= 10 mg/dL E relação de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal

    • NOTA: Para pacientes sem recidiva antes do transplante, doença mensurável no momento do diagnóstico
    • NOTA: Para pacientes que tiveram recidiva da doença antes do transplante, doença mensurável no momento da recidiva mais recente imediatamente antes do transplante; NOTA: se o paciente fez tratamento para a doença recidivante antes do transplante, o paciente deve ter doença mensurável no momento da recaída antes desta terapia
• Os pacientes podem ter história de trombose venosa profunda atual ou anterior ou embolia pulmonar, mas devem estar dispostos a iniciar a profilaxia com heparina de baixo peso molecular
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL dentro de 10-14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início da lenalidomida e LDE225 e devem se comprometer com a abstinência contínua de relação heterossexual ou começar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar lenalidomida e LDE225; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida; todas as pacientes devem ser aconselhadas no mínimo a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal; mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: não ter sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Os homens sexualmente ativos devem estar dispostos a usar um preservativo (mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia anterior) durante as relações sexuais, enquanto estiverem tomando lenalidomida e por 4 semanas após a interrupção do tratamento
• O paciente inscrito neste estudo deve concordar em se registrar no programa REVLIMID de avaliação e estratégia de mitigação de risco (REMS [TM]) obrigatório e estar disposto e capaz de cumprir os requisitos do (REVLIMID REMS [TM])
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras biológicas conforme exigido pelo estudo

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico prévio de células-tronco de medula óssea/sangue periférico
• Pacientes com evidência de progressão da doença após SCT no momento da consideração para a inscrição no estudo não serão incluídos

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris em 3 meses
  • Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) de triagem
  • Um histórico médico de anormalidades clinicamente significativas no ECG ou um histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Sororreatividade para vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus T-linfotrópico humano tipo I (HTLV I) ou II, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV)
• Outra malignidade ativa que requer terapia; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero

• Qualquer um dos seguintes:

  • Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (> 5 mIU/mL)
  • Pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo; A contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização: a paciente foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); (para pacientes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente)

    • Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) não hormonal
      • Método de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    • Nota: métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado, implantado) não são permitidos
    • Nota: as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não têm potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas atrás; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
  • O paciente do sexo masculino deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes (dupla barreira) (por exemplo, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo e continuar usando contraceptivos e abster-se de ser pai de uma criança por 6 meses após o medicamento do estudo; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal
  • Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 6 meses após interromper os medicamentos em investigação e concordam em não ter filhos nesse período
• Outra comorbidade, que interferiria na capacidade do paciente de participar do estudo, por ex. infecção descontrolada, doença pulmonar descompensada
• Quimioterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante para tratamento de mieloma múltiplo; NOTA: os bisfosfonatos são considerados cuidados de suporte e não terapia e, portanto, são permitidos durante o tratamento de protocolo
• Alergias conhecidas a qualquer um dos componentes do regime de tratamento experimental ou tratamentos auxiliares necessários
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do registro
• Pacientes com condições médicas não controladas concomitantes que possam interferir em sua participação no estudo ou potencialmente afetar a interpretação dos dados do estudo
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais ou com falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndromes de má absorção conhecidas
• Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 sistêmico ou com outros inibidores da via hedgehog
• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores da 5-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não pode ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com LDE225; NOTA: se for essencial que o paciente permaneça com estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra
• Pacientes que participaram de um estudo experimental de drogas = < 4 semanas antes do registro
• Pacientes em tratamento com medicamentos conhecidos como inibidores ou indutores moderados e fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)/citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 5 (5) ou medicamentos metabolizados por citocromo P450, família 2, subfamília B, polipeptídeo 6 (CYP2B6) ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9) que possuem índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• Necessidade de anticoagulação com varfarina