Сонидегиб и леналидомид после трансплантации стволовых клеток в лечении пациентов с множественной миеломой

Критерии включения:

• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 80 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН или = < 5 x ВГН при поражении печени
• Плазменная креатинфосфокиназа (КК) < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Диагностика симптоматической множественной миеломы (ММ)
• Пациенты должны были получить однократную трансплантацию аутологичных стволовых клеток за 60–120 дней до включения в исследование.
• Для участия в исследовании пациенты должны были пройти аутологичную ТСК в течение 12 месяцев после постановки диагноза миеломы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Восстановление после токсичности предыдущей химиотерапии (исключая нейротоксичность 1 степени и гематологическую токсичность)
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что субъект может отозвать согласие в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение клиники Майо для последующего наблюдения

• Поддающееся измерению заболевание множественной миеломой во время исходных значений для оценки заболевания, как определено по крайней мере одним из следующего:

  • Моноклональный белок сыворотки >= 1,0 г/дл
  • >= 200 мг моноклонального белка в моче при 24-часовом электрофорезе

  • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке (включая свободную легкую цепь [FLC]) >=10 мг/дл И аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа и лямбда в сыворотке

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов без рецидива до трансплантации, измеримое заболевание на момент постановки диагноза
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов, у которых был рецидив заболевания до трансплантации, измеримое заболевание во время самого последнего рецидива непосредственно перед трансплантацией; ПРИМЕЧАНИЕ: если пациент лечился от рецидива заболевания до трансплантации, у пациента должно быть измеримое заболевание во время рецидива до этой терапии.
• Пациенты могут иметь в анамнезе текущий или предыдущий тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, но должны быть готовы начать профилактику низкомолекулярным гепарином.
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала приема леналидомида и LDE225, а также должны либо продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов или начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до того, как она начнет принимать леналидомид и ЛДЭ225; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; все пациенты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод; женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Сексуально активные мужчины должны быть готовы использовать презерватив (даже если они ранее перенесли вазэктомию) во время полового акта, во время приема леналидомида и в течение 4 недель после прекращения лечения.
• Пациент, участвующий в этом исследовании, должен согласиться зарегистрироваться в обязательной программе REVLIMID по оценке и снижению рисков (REMS [TM]), а также быть готовым и способным соблюдать требования (REVLIMID REMS [TM])
• Пациенты должны быть готовы предоставить биологические образцы в соответствии с требованиями исследования.

Критерий исключения:

• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга/стволовых клеток периферической крови
• Пациенты с признаками прогрессирования заболевания после ТСК на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование не будут включены.

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Стенокардия в течение 3 мес.
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 мес.
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Серореактивность к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотропному вирусу человека типа I (HTLV I) или II, вирусу гепатита В (ВГВ), вирусу гепатита С (ВГС)
• Другое активное злокачественное новообразование, требующее терапии; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.

• Любое из следующего:

  • Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл)
  • Пациенты, которые не желают применять высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    • Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
    • Стерилизация: пациентка перенесла хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого препарата; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); (для пациентов-женщин в исследовании партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента)

    • Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

      • Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или негормональной внутриматочной системы (ВМС)
      • Барьерный метод контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки свода шейки матки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
    • Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно, имплантировано) не допускаются
    • Примечание: женщина считается находящейся в постменопаузе и не способной к деторождению, если у нее была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или спонтанная аменорея в течение шести месяцев с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недели назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
  • Пациент мужского пола должен использовать высокоэффективные (двойной барьер) методы контрацепции (например, спермицидный гель плюс презерватив) на протяжении всего исследования, а также продолжать использовать контрацепцию и воздерживаться от отцовства ребенка в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата; презерватив должен использоваться также мужчинами, перенесшими вазэктомию, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить введение исследуемого препарата через семенную жидкость.
  • Сексуально активные мужчины, которые не желают использовать презерватив во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов и соглашаются не заводить ребенка в этот период.
• Другие сопутствующие заболевания, которые могут помешать пациенту участвовать в исследовании, например. неконтролируемая инфекция, некомпенсированное заболевание легких
• Сопутствующая химиотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия для лечения множественной миеломы; ПРИМЕЧАНИЕ: бисфосфонаты считаются поддерживающей терапией, а не терапией, и поэтому разрешены во время лечения по протоколу.
• Известные аллергии на любой из компонентов исследуемой схемы лечения или необходимые дополнительные методы лечения
• Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
• Пациенты с сопутствующими неконтролируемыми заболеваниями, которые могут помешать их участию в исследовании или потенциально повлиять на интерпретацию данных исследования.
• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты или с нарушением физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или известными синдромами мальабсорбции
• Пациенты, которые ранее лечились системным LDE225 или другими ингибиторами хэджхог-пути.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия) или получают сопутствующее лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз, такими как ингибиторы 5-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (статины), клофибрат и гемфиброзил, и прием которых нельзя прекращать как минимум за 2 недели до начала лечения LDE225; ПРИМЕЧАНИЕ: если важно, чтобы пациент продолжал принимать статины для контроля гиперлипидемии, с особой осторожностью можно использовать только правастатин.
• Пациенты, принимавшие участие в экспериментальном исследовании препарата =< 4 недель до регистрации
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4)/цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 5 (5), или препараты, метаболизирующиеся цитохром P450, семейство 2, подсемейство B, полипептид 6 (CYP2B6) или цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9), которые имеют узкий терапевтический индекс и которые нельзя отменить до начала лечения LDE225.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Необходимость антикоагулянтной терапии варфарином