Sonidegib a lenalidomid po transplantaci kmenových buněk v léčbě pacientů s mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/ul
• Počet krevních destiček >= 80 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 x ULN (horní hranice normy)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN nebo =< 5 x ULN při postižení jater
• Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance >= 50 ml/min
• Diagnostika symptomatického mnohočetného myelomu (MM)
• Pacienti by měli podstoupit jednu autologní transplantaci kmenových buněk 60–120 dní před zařazením do studie
• Pacienti by měli dostat autologní SCT do 12 měsíců od diagnózy myelomu, aby byli způsobilí pro studii
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Zotavení z toxicity předchozí chemoterapie (nezahrnuje neurotoxicitu 1. stupně a hematologickou toxicitu)
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče
• Ochota vrátit se na instituci na Mayo Clinic za účelem sledování

• Měřitelné onemocnění mnohočetného myelomu v době výchozích hodnot pro hodnocení onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Monoklonální protein v séru >= 1,0 g/dl
  • >= 200 mg monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze

  • Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru (zahrnutý volný lehký řetězec [FLC]) >=10 mg/dl A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k lambda volnému lehkému řetězci

    • POZNÁMKA: U pacientů bez relapsu před transplantací, měřitelné onemocnění v době diagnózy
    • POZNÁMKA: U pacientů, kteří měli před transplantací relaps onemocnění, měřitelné onemocnění v době posledního relapsu bezprostředně před transplantací; POZNÁMKA: Pokud byl pacient před transplantací léčen na recidivující onemocnění, musí mít v době relapsu před touto terapií měřitelné onemocnění
• Pacienti mohou mít v anamnéze současnou nebo předchozí hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii, ale musí být ochotni zahájit profylaxi nízkomolekulárním heparinem
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby lenalidomidem a LDE225 a musí se buď zavázat pokračovat v abstinenci. od heterosexuálního styku nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid a LDE225; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli úspěšnou vasektomii; všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu; žena ve fertilním věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Sexuálně aktivní muži musí být ochotni používat kondom (i když podstoupili předchozí vasektomii) při pohlavním styku, při užívání lenalidomidu a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby
• Pacient zapsaný do této studie musí souhlasit s registrací do povinného programu REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM]) a musí být ochoten a schopen splnit požadavky (REVLIMID REMS [TM])
• Pacienti musí být ochotni poskytnout biologické vzorky podle požadavků studie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně/periferních krevních kmenových buněk
• Pacienti s průkazem progrese onemocnění po SCT v době zvažování zařazení do studie nebudou zahrnuti

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris do 3 měsíců
  • Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
  • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu
  • Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Seroreaktivita na virus lidské imunodeficience (HIV), lidský T-lymfotropní virus typu I (HTLV I) nebo II, virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV)
• Jiná aktivní malignita vyžadující terapii; VÝJIMKY: nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)
  • Pacienti, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu trvání, jak je definováno níže, po poslední dávce studijní léčby

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci; vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace: pacient podstoupil chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); (u pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta)

    • Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

      • Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nehormonálního nitroděložního systému (IUS)
      • Bariérová metoda antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo čepice cervikální klenby) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
    • Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. orální, injekční, implantované) nejsou povoleny
    • Poznámka: ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorea s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolu < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň šest před týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
  • Mužský pacient musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (s dvojitou bariérou) (např. spermicidní gel plus kondom) po celou dobu trvání studie a pokračovat v používání antikoncepce a zdržet se zplodit dítě po dobu 6 měsíců po studovaném léku; kondom musí používat také muži po vasektomii a také při pohlavním styku s mužským partnerem, aby se zabránilo aplikaci studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny
  • Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku při užívání drog a po dobu 6 měsíců po ukončení zkoumaných léků a souhlasí s tím, že v tomto období nezplodí dítě
• Jiná komorbidita, která by narušovala schopnost pacienta účastnit se studie, např. nekontrolovaná infekce, nekompenzované onemocnění plic
• Souběžná chemoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie pro léčbu mnohočetného myelomu; POZNÁMKA: Bisfosfonáty jsou považovány spíše za podpůrnou péči než za terapii, a proto jsou povoleny při protokolární léčbě
• Známé alergie na kteroukoli složku zkoumaného léčebného režimu nebo požadované doplňkové léčby
• Velká operace do 4 týdnů před registrací
• Pacienti se souběžnými nekontrolovanými zdravotními stavy, které mohou narušovat jejich účast ve studii nebo potenciálně ovlivnit interpretaci údajů ze studie
• Pacienti neschopní užívat léky perorálně nebo s nedostatečnou fyzickou integritou horního gastrointestinálního traktu nebo se známými malabsorpčními syndromy
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovým LDE225 nebo jinými inhibitory hedgehog pathway
• Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory 5-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG CoA) (statiny), klofibrát a gemfibrozil, které nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225; POZNÁMKA: Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidémie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin
• Pacienti, kteří se zúčastnili experimentální lékové studie =< 4 týdny před registrací
• Pacienti, kteří jsou léčeni léky známými jako středně silné a silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 5 (5) nebo léky metabolizované cytochrom P450, rodina 2, podrodina B, polypeptid 6 (CYP2B6) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9), které mají úzký terapeutický index a které nelze přerušit před zahájením léčby LDE225
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol
• Požadavek na antikoagulaci warfarinem