Sonidegib und Lenalidomid nach Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/µL
• Thrombozytenzahl >= 80.000/uL
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN bei Leberbeteiligung
• Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min
• Diagnose des symptomatischen multiplen Myeloms (MM)
• Die Patienten sollten 60-120 Tage vor der Aufnahme in die Studie eine einzelne autologe Stammzelltransplantation erhalten haben
• Die Patienten sollten das autologe SCT innerhalb von 12 Monaten nach ihrer Myelomdiagnose erhalten haben, um für die Studie in Frage zu kommen
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Genesung von der Toxizität einer vorangegangenen Chemotherapie (schließt Neurotoxizität 1. Grades und hämatologische Toxizität aus)
• Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass der Proband die Einwilligung jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen kann
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung der Mayo-Klinik zurückzukehren

• Messbare Erkrankung des multiplen Myeloms zum Zeitpunkt der Ausgangswerte für die Krankheitsbeurteilung, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Monoklonales Protein im Serum >= 1,0 g/dl
  • >= 200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese

  • Freie Leichtkette von Serum-Immunglobulin (beteiligte freie Leichtkette [FLC]) >= 10 mg/dL UND anormales Verhältnis von Kappa- zu Lambda-freier Leichtkette von Serum-Immunglobulin

    • HINWEIS: Bei Patienten ohne Rückfall vor der Transplantation messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose
    • HINWEIS: Bei Patienten, die vor der Transplantation einen Krankheitsrückfall hatten, messbare Krankheit zum Zeitpunkt des letzten Rückfalls unmittelbar vor der Transplantation; HINWEIS: Wenn der Patient vor der Transplantation gegen die rezidivierende Krankheit behandelt wurde, muss der Patient zum Zeitpunkt des Rezidivs vor dieser Therapie eine messbare Krankheit haben
• Patienten können eine Vorgeschichte von aktueller oder früherer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie haben, müssen aber bereit sein, eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin einzuleiten
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Lenalidomid und LDE225 haben und sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz verpflichten vom heterosexuellen Verkehr absetzen oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode GLEICHZEITIG beginnen, mindestens 28 Tage bevor sie mit der Einnahme von Lenalidomid und LDE225 beginnt; FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen; Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten; alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Sexuell aktive Männer müssen bereit sein, während des Geschlechtsverkehrs, während der Einnahme von Lenalidomid und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kondom zu verwenden (auch wenn sie sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben).
• Patienten, die sich für diese Studie anmelden, müssen zustimmen, sich für das obligatorische REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM])-Programm anzumelden, und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von (REVLIMID REMS [TM]) zu erfüllen.
• Die Patienten müssen bereit sein, biologische Proben zur Verfügung zu stellen, wie dies für die Studie erforderlich ist

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation/periphere Blutstammzelltransplantation
• Patienten mit Anzeichen einer Krankheitsprogression nach SCT zum Zeitpunkt der Prüfung für die Studienaufnahme werden nicht eingeschlossen

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familiengeschichte mit verlängertem QT-Intervall-Syndrom
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
• Seroreaktivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV), humanes T-lymphotropes Virus Typ I (HTLV I) oder II, Hepatitis B-Virus (HBV), Hepatitis C-Virus (HCV)
• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die eine Therapie erfordern; AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses

• Eines der folgenden:

  • Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)
  • Patienten, die nicht bereit sind, während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden; Eine hochwirksame Empfängnisverhütung wird definiert als:

    • Vollständige Abstinenz: wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation: Die Patientin hatte mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); (bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein)

    • Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide a+b):

      • Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder eines nicht-hormonellen Intrauterinsystems (IUS)
      • Barrieremethode zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert, implantiert) sind nicht erlaubt
    • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder mindestens sechs Monate lang eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten vor Wochen; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Der männliche Patient muss während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame (doppelte Barriere-) Verhütungsmethoden (z. B. Spermizidgel plus Kondom) anwenden und die Empfängnisverhütung fortsetzen und 6 Monate nach dem Studienmedikament kein Kind zeugen; Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner muss ein Kondom verwendet werden, um eine Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
  • Sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während der Einnahme von Medikamenten und für 6 Monate nach dem Absetzen von Prüfmedikamenten beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, und sich bereit erklären, in dieser Zeit kein Kind zu zeugen
• Andere Begleiterkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würden, z. unkontrollierte Infektion, unkompensierte Lungenerkrankung
• Gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Begleittherapie zur Behandlung des multiplen Myeloms; HINWEIS: Bisphosphonate gelten eher als unterstützende Behandlung als als Therapie und sind daher während der Protokollbehandlung erlaubt
• Bekannte Allergien gegen einen der Bestandteile des Prüfbehandlungsschemas oder erforderliche Zusatzbehandlungen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• Patienten mit gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise die Interpretation der Studiendaten beeinflussen können
• Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Arzneimittel einzunehmen oder bei denen der obere Gastrointestinaltrakt körperlich nicht intakt ist oder bei denen ein Malabsorptionssyndrom bekannt ist
• Patienten, die zuvor mit systemischem LDE225 oder mit anderen Hedgehog-Pathway-Inhibitoren behandelt wurden
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie 5-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Hemmer (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil, und das nicht mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden kann; HINWEIS: Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient ein Statin einnimmt, um die Hyperlipidämie zu kontrollieren, darf nur Pravastatin mit besonderer Vorsicht angewendet werden
• Patienten, die an einer experimentellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben =< 4 Wochen vor der Registrierung
• Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)/Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 5 (5) oder Arzneimitteln sind, die durch metabolisiert werden Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie B, Polypeptid 6 (CYP2B6) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (CYP2C9), die eine geringe therapeutische Breite haben und vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Erfordernis einer Antikoagulation mit Warfarin