Sonidegib och lenalidomid efter stamcellstransplantation vid behandling av patienter med multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Absolut antal neutrofiler >= 1500/ul
• Trombocytantal >= 80 000/uL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (övre normalgräns)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN om leverpåverkan
• Plasmakreatinfosfokinas (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance >= 50 ml/min
• Diagnos av symtomatiskt multipelt myelom (MM)
• Patienter bör ha fått en enstaka autolog stamcellstransplantation 60-120 dagar innan inskrivningen till studien
• Patienter bör ha fått den autologa SCT inom 12 månader efter diagnosen myelom för att vara kvalificerade för studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Återställd från toxicitet från tidigare kemoterapi (exkluderar grad 1 neurotoxicitet och hematologisk toxicitet)
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att försökspersonen kan återkalla samtycke när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Villighet att återvända till Mayo Clinic inskrivningsinstitution för uppföljning

• Mätbar sjukdom av multipelt myelom vid tidpunkten för baslinjevärden för sjukdomsbedömning enligt definitionen av minst ett av följande:

  • Monoklonalt serumprotein >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg monoklonalt protein i urinen vid 24 timmars elektrofores

  • Serumimmunoglobulinfri lätt kedja (involverad fri lätt kedja [FLC]) >=10 mg/dL OCH onormalt förhållande mellan serumimmunoglobulin kappa till lambda fri lätt kedja

    • OBS: För patienter utan återfall före transplantation, mätbar sjukdom vid tidpunkten för diagnos
    • OBS: För patienter som har haft ett sjukdomsåterfall före transplantationen, mätbar sjukdom vid tidpunkten för det senaste återfallet omedelbart före transplantationen; OBS: om patienten hade behandling för den återfallande sjukdomen före transplantationen, måste patienten ha en mätbar sjukdom vid tidpunkten för återfallet före denna behandling
• Patienter kan ha en historia av nuvarande eller tidigare djup ventrombos eller lungemboli men måste vara villiga att initiera profylax med lågmolekylärt heparin
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 50 mIU/ml inom 10-14 dagar före och igen inom 24 timmar efter start av lenalidomid och LDE225 och måste antingen förbinda sig till fortsatt abstinens från heterosexuellt samlag eller börja TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel, en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta lenalidomid och LDE225; FCBP måste också acceptera pågående graviditetstestning; män måste gå med på att använda en latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi; alla patienter måste informeras minst var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering; en kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)
• Sexuellt aktiva män måste vara villiga att använda kondom (även om de har genomgått en tidigare vasektomi) under samlag, när de tar lenalidomid och i 4 veckor efter avslutad behandling
• Patienter som anmäler sig till denna studie måste samtycka till att registrera sig för det obligatoriska programmet REVLIMID Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS [TM]) och vara villig och kunna uppfylla kraven i (REVLIMID REMS [TM])
• Patienterna måste vara villiga att tillhandahålla biologiska prover som krävs av studien

Exklusions kriterier:

• Tidigare allogen benmärg/perifert blodstamcellstransplantation
• Patienter med tecken på sjukdomsprogression efter SCT vid tidpunkten för övervägande för studieregistreringen kommer inte att inkluderas

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Angina pectoris inom 3 månader
  • Akut hjärtinfarkt inom 3 månader
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
  • En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom
  • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Seroreaktivitet för humant immunbristvirus (HIV), humant T-lymfotropiskt virus typ I (HTLV I) eller II, hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV)
• Andra aktiva maligniteter som kräver terapi; UNDANTAG: icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen

• Något av följande:

  • Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)
  • Patienter som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och fram till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

    • Total abstinens: när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Sterilisering: patienten har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); (för kvinnliga studiepatienter bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten)

    • Använd en kombination av följande (både a+b):

      • Placering av en icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ett icke-hormonellt intrauterint system (IUS)
      • Barriärmetod för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller halshölje) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
    • Obs: hormonella preventivmedel (t.ex. orala, injicerade, implanterade) är inte tillåtna
    • Obs: kvinnor anses vara postmenopausala och inte fertil om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL och östradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
  • Manliga patienter måste använda mycket effektiva (dubbel barriär) preventivmetoder (t.ex. spermiedödande gel plus kondom) under hela studiens varaktighet, och fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att bli far till ett barn i 6 månader efter studieläkemedlet; en kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska
  • Sexuellt aktiva män som är ovilliga att använda kondom under samlag medan de tar droger och i 6 månader efter att ha slutat med undersökningsmediciner och samtycker till att inte bli far till barn under denna period
• Annan samsjuklighet, som skulle störa patientens förmåga att delta i prövningen, t.ex. okontrollerad infektion, okompenserad lungsjukdom
• Samtidig kemoterapi, strålbehandling eller annan underordnad terapi för behandling av multipelt myelom; OBS: bisfosfonater anses vara stödjande vård snarare än terapi, och är därför tillåtna under protokollbehandling
• Kända allergier mot någon av komponenterna i undersökningsbehandlingsregimen eller nödvändiga tilläggsbehandlingar
• Stor operation inom 4 veckor före registrering
• Patienter med samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd som kan störa deras deltagande i studien eller potentiellt påverka tolkningen av studiedata
• Patienter som inte kan ta orala läkemedel eller med bristande fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen eller kända malabsorptionssyndrom
• Patienter som tidigare har behandlats med systemisk LDE225 eller med andra hedgehog pathway-hämmare
• Patienter som har neuromuskulära störningar (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är kända för att orsaka rabdomyolys, såsom 5-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA)-hämmare (statiner), klofibrat och gemfibrozil, och som inte kan avbrytas minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas; OBS: om det är viktigt att patienten stannar på en statin för att kontrollera hyperlipidemi, får endast pravastatin användas med extra försiktighet
• Patienter som deltagit i en experimentell läkemedelsstudie =< 4 veckor före registrering
• Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 5 (5) eller läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450, familj 2, underfamilj B, polypeptid 6 (CYP2B6) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 9 (CYP2C9) som har ett smalt terapeutiskt index och som inte kan avbrytas innan behandling med LDE225 påbörjas
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet
• Krav på antikoagulering med warfarin