Sonidegib y lenalidomida después del trasplante de células madre en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Recuento de plaquetas >= 80.000/uL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x ULN (límite superior de lo normal)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN si hay compromiso hepático
• Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
• Diagnóstico de mieloma múltiple sintomático (MM)
• Los pacientes deberían haber recibido un trasplante autólogo único de células madre entre 60 y 120 días antes de la inscripción en el ensayo.
• Los pacientes deben haber recibido el SCT autólogo dentro de los 12 meses posteriores a su diagnóstico de mieloma para ser elegibles para el estudio.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Recuperado de la toxicidad de la quimioterapia previa (excluye neurotoxicidad de grado 1 y toxicidad hematológica)
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción de Mayo Clinic para el seguimiento

• Enfermedad medible de mieloma múltiple en el momento de los valores de referencia para la evaluación de la enfermedad definida por al menos uno de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas

  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica (cadena ligera libre involucrada [CLL]) >=10 mg/dL Y proporción anormal de cadena ligera libre kappa a lambda de inmunoglobulina sérica

    • NOTA: Para pacientes sin recaída antes del trasplante, enfermedad medible en el momento del diagnóstico
    • NOTA: Para pacientes que han tenido una recaída de la enfermedad antes del trasplante, enfermedad medible en el momento de la recaída más reciente inmediatamente antes del trasplante; NOTA: si el paciente recibió tratamiento para la enfermedad recidivante antes del trasplante, el paciente debe tener una enfermedad medible en el momento de la recaída antes de esta terapia
• Los pacientes pueden tener antecedentes de trombosis venosa profunda actual o anterior o embolia pulmonar, pero deben estar dispuestos a iniciar la profilaxis con heparina de bajo peso molecular.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas de comenzar con lenalidomida y LDE225 y deben comprometerse a continuar la abstinencia de relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de que comience a tomar lenalidomida y LDE225; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa; todos los pacientes deben recibir asesoramiento cada 28 días como mínimo sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de la exposición fetal; una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un condón (incluso si se han sometido a una vasectomía previa) mientras tienen relaciones sexuales, mientras toman lenalidomida y durante 4 semanas después de suspender el tratamiento.
• El paciente que se inscriba en este estudio debe estar de acuerdo en registrarse en el programa obligatorio de Evaluación y Mitigación de Riesgos de REVLIMID (REMS [TM]), y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos de (REVLIMID REMS [TM])
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras biológicas según lo requiera el estudio.

Criterio de exclusión:

• Trasplante alogénico previo de médula ósea/células madre de sangre periférica
• No se incluirán pacientes con evidencia de progresión de la enfermedad después de SCT en el momento de la consideración para la inscripción en el estudio.

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho dentro de los 3 meses
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
  • Fridericia QT (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el electrocardiograma (ECG) de detección
  • Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Serorreactividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV I) o II, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC)
• Otras neoplasias malignas activas que requieren tratamiento; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mIU/mL)
  • Pacientes que no estén dispuestas a aplicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio.

  • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio; La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia total: cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
    • Esterilización: la paciente se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); (para pacientes mujeres del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)

    • Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal o un sistema intrauterino (SIU) no hormonal
      • Método anticonceptivo de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (capuchones de diafragma o de bóveda cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
    • Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado, implantado) no están permitidos
    • Nota: las mujeres se consideran posmenopáusicas y sin capacidad de procrear si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos seis hace semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
  • El paciente masculino debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (p. ej., gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores al fármaco del estudio; los hombres con vasectomía también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal
  • Hombres sexualmente activos que no están dispuestos a usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman drogas y durante 6 meses después de suspender los medicamentos en investigación y aceptan no engendrar un hijo en este período
• Otra comorbilidad, que podría interferir con la capacidad del paciente para participar en el ensayo, p. infección no controlada, enfermedad pulmonar no compensada
• Quimioterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente para el tratamiento del mieloma múltiple; NOTA: los bisfosfonatos se consideran atención de apoyo en lugar de terapia y, por lo tanto, están permitidos durante el tratamiento del protocolo.
• Alergias conocidas a cualquiera de los componentes del régimen de tratamiento en investigación o tratamientos auxiliares requeridos
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Pacientes con condiciones médicas concurrentes no controladas que puedan interferir con su participación en el estudio o afectar potencialmente la interpretación de los datos del estudio.
• Pacientes incapaces de tomar fármacos orales o con falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndromes de malabsorción conocidos
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con LDE225 sistémico o con otros inhibidores de la vía hedgehog
• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con medicamentos que causan rabdomiólisis, como inhibidores de la 5-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato y gemfibrozil, y que no se puede suspender al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225; NOTA: si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución
• Pacientes que hayan participado en un estudio experimental de medicamentos = < 4 semanas antes del registro
• Pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)/citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5 (5) o fármacos metabolizados por citocromo P450, familia 2, subfamilia B, polipéptido 6 (CYP2B6) o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9) que tienen un índice terapéutico estrecho y que no se pueden suspender antes de iniciar el tratamiento con LDE225
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Requerimiento de anticoagulación con warfarina