HPV-vaccinatie (humaan papillomavirus) na behandeling van anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) (VACCAIN-P)

Achtergrond: Sinds de introductie van antiretrovirale combinatietherapie (cART) zijn de aan het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) gerelateerde morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk afgenomen. Door de aanzienlijk verlengde levensduur zijn echter nieuwe oorzaken van morbiditeit en mortaliteit aan het licht gekomen. Met name de incidentie van anale kanker is dramatisch toegenomen bij hiv-positieve mannen. Net als baarmoederhalskanker is anale kanker causaal verbonden met infecties met hoog-risico papillomavirussen en wordt het voorafgegaan door voorloperlaesies: anale intra-epitheliale neoplasie (AIN). Meer dan 90% van de HIV-positieve MSM (mannen die seks hebben met mannen) hebben een aanhoudende anale HPV-infectie (humaan papillomavirus), en hooggradige (HG) AIN is aanwezig in 30% van alle HIV+ MSM.

Net als bij cervicale intra-epitheliale neoplasie, wordt een vroege diagnose en behandeling van AIN aanbevolen om maligniteit te voorkomen. Elektrocoagulatie/cauterisatie is de standaardbehandeling voor intra-anale AIN, maar na behandeling treedt recidief van laesies op in ca. 50% van de gevallen. Dit is een groot probleem bij een effectief screeningsprogramma voor AIN.

In een niet-gelijktijdig, niet-geblindeerd cohortonderzoek verminderde qHPV-vaccinatie (quadrivalent humaan papillomavirus) significant (HR 0,50) het terugkeren van HG AIN onder MSM die met succes werden behandeld voor AIN. Dit komt overeen met bevindingen bij vrouwen die werden behandeld voor cervicale intra-epitheliale neoplasie. Eerdere vaccinatie met een quadrivalent HPV-vaccin bij vrouwen die een chirurgische behandeling voor HPV-gerelateerde ziekte hadden ondergaan, verminderde significant de incidentie van daaropvolgende HPV-gerelateerde ziekte, waaronder hoogwaardige ziekte.

Een strategie die het onderzoeken waard is, is daarom vaccinatie met het qHPV-vaccin om recidieven te voorkomen bij HIV+ MSM die met succes zijn behandeld voor HG AIN.

Doel: Het primaire doel van de huidige studie is het beoordelen van de werkzaamheid van qHPV-vaccinatie bij het voorkomen van herhaling van hooggradige AIN bij HIV+ MSM met CD4-tellingen >350 x 10E6/l die met succes werden behandeld voor hooggradige intra-anale AIN in afgelopen jaar.

Studiepopulatie: hiv-positieve MSM met een CD4-telling > 350 cellen/ul en intra-anale hoogwaardige AIN (graad 2-3) die in het afgelopen jaar met succes is behandeld met conventionele cauterisatie, cryotherapie of andere vormen van lokale behandeling .

Onderzoeksopzet: een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie in vier ziekenhuizen in Nederland.

Interventie: Patiënten worden gerandomiseerd voor vaccinatie met het quadrivalente HPV-vaccin (Gardasil ®) of vaccinatie met een bijpassende placebo op maand 0, 2 en 6.

Randomisatie zal worden gestratificeerd voor volledige respons versus gedeeltelijke respons (van HG AIN tot laaggradige (LG) AIN) van de initiële HG AIN-laesie, voor behandeling minder dan 6 maanden geleden versus behandeling 6 maanden en langer geleden, en voor AMC versus andere ziekenhuizen.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: Screening op AIN zal worden uitgevoerd door middel van anoscopie met hoge resolutie (HRA), bij inclusie (eerste vaccinatie) en bij laatste vaccinatie (6 maanden), en herhaald op 6 en 12 maanden na de laatste vaccinatie. Veiligheid Controle op bijwerkingen en reacties op de injectieplaats zal een week na elke vaccinatie worden uitgevoerd en daarna elke 6 maanden voor een totale follow-up van 12 maanden.

Het primaire eindpunt is het cumulatieve recidief van HG AIN 12 maanden na de laatste vaccinatie, zoals beoordeeld door middel van HRA (High-Resolution Anoscopie), met biopten genomen van verdachte laesies.

Secundaire uitkomstmaten zijn toxiciteit/veiligheid, recidief van HG AIN bij de laatste vaccinatie en 6 maanden daarna, cumulatief optreden van LG AIN 12 maanden na de laatste vaccinatie, cumulatief optreden van anogenitale wratten 12 maanden na de laatste vaccinatie, oorzakelijk HPV-type bij terugkerende AIN-laesies, zoals beoordeeld met LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (polymerasekettingreactie) en HPV-typespecifieke antilichaamrespons.

De totale steekproefomvang wordt geschat op 125 patiënten op basis van een verwacht recidiefpercentage van 50% binnen 12 maanden. Statistische analyse zal gebaseerd zijn op het intention-to-treat-principe. Zowel primaire als secundaire eindpunten zullen worden geanalyseerd door middel van beschrijvende statistiek en de chikwadraattoets met een tweezijdig significantieniveau van 0,05.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Hiv+ MSM die met succes werden behandeld voor HG AIN lopen nog steeds een risico van 50% op recidieven, waarbij aanvullende behandelingssessies nodig zijn, en een aanhoudend risico op maligne degeneratie van laesies.

Kosten van 3 vaccinaties zijn ca. € 400,-, maar als vaccinatie de recidiefkans met 50% vermindert, is dit een zeer kosteneffectieve interventie, die zeer waarschijnlijk in de reguliere zorg zal worden ingevoerd.

Voor de studie zullen patiënten 3 keer worden gevaccineerd met het quadrivalente vaccin Gardasil ® of placebo, en zullen ze twee extra HRA's ondergaan. Gegevens uit klinische onderzoeken tonen aan dat de meest voorkomende bijwerkingen van Gardasil ® mild of matig waren, dus er zijn weinig risico's verbonden aan deelname aan het onderzoek.