Očkování proti HPV (Human Papilloma Virus) po léčbě anální intraepiteliální neoplazie (AIN) (VACCAIN-P)

Odůvodnění: Od zavedení kombinované antiretrovirové terapie (cART) se morbidita a mortalita související s virem lidské imunodeficience (HIV) výrazně snížila. V důsledku výrazně prodloužené délky života se však objevily nové příčiny morbidity a mortality. Zejména výskyt rakoviny konečníku se dramaticky zvýšil u HIV pozitivních mužů. Stejně jako rakovina děložního čípku je rakovina konečníku kauzálně spojena s infekcemi vysoce rizikovými papilomaviry a předcházejí mu prekurzorové léze: anální intraepiteliální neoplazie (AIN). Více než 90 % HIV pozitivních MSM (mužů, kteří mají sex s muži) má perzistující anální HPV (lidský papilomavirus) infekci a vysoce kvalitní (HG) AIN je přítomen u 30 % všech HIV+ MSM.

Stejně jako u cervikální intraepiteliální neoplazie se doporučovala včasná diagnostika a léčba AIN k prevenci malignity. Elektrokoagulace/kauterizace je standardní péčí pro intraanální AIN, ale po léčbě dochází k recidivě lézí za cca. 50 % případů. To je hlavní problém v efektivním screeningovém programu pro AIN.

V nesouběžné, nezaslepené kohortové studii qHPV (kvadrivalentní lidský papilloma virus) vakcinace významně (HR 0,50) snížila recidivu HG AIN mezi MSM úspěšně léčenými pro AIN. To je v souladu s nálezy u žen léčených pro cervikální intraepiteliální neoplazii. Předchozí očkování kvadrivalentní HPV vakcínou u žen, které podstoupily chirurgickou léčbu onemocnění souvisejícího s HPV, významně snížilo výskyt následného onemocnění souvisejícího s HPV, včetně onemocnění vysokého stupně.

Strategií, která stojí za prozkoumání, je proto očkování vakcínou qHPV k prevenci recidiv HIV+ MSM, kteří byli úspěšně léčeni na HG AIN.

Cíl: Primárním cílem současné studie je posoudit účinnost očkování qHPV v prevenci recidivy AIN vysokého stupně u HIV+ MSM s počty CD4 >350 x 10E6/l, kteří byli úspěšně léčeni pro intraanální AIN vysokého stupně minulý rok.

Studijní populace: HIV pozitivní MSM s počtem CD4 > 350 buněk/ul a intraanální AIN vysokého stupně (stupeň 2-3), která byla v minulém roce úspěšně léčena konvenční kauterizací, kryoterapií nebo jinými formami lokální léčby .

Design studie: Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie ve čtyřech nemocnicích v Nizozemsku.

Intervence: Pacienti jsou randomizováni k očkování kvadrivalentní HPV vakcínou (Gardasil ®) nebo k očkování odpovídajícím placebem v měsících 0, 2 a 6.

Randomizace bude stratifikována pro úplnou odpověď versus částečnou odpověď (od HG AIN po AIN nízkého stupně (LG) AIN) počáteční léze HG AIN, pro léčbu před méně než 6 měsíci oproti léčbě před 6 měsíci a déle a pro AMC versus ostatní nemocnice.

Hlavní parametry studie/koncové body: Screening na AIN bude proveden anoskopií s vysokým rozlišením (HRA), při zařazení (první vakcinace) a při poslední vakcinaci (6 měsíců) a bude opakován 6 a 12 měsíců po poslední vakcinaci. Bezpečnost Monitorování nežádoucích účinků a reakcí v místě vpichu bude prováděno jeden týden po každé vakcinaci a poté každých 6 měsíců po dobu celkem 12 měsíců sledování.

Primárním koncovým bodem bude kumulativní recidiva HG AIN za 12 měsíců po poslední vakcinaci, jak bylo hodnoceno HRA (High-Resolution Anoskopy), s biopsiemi odebranými z podezřelých lézí.

Sekundární výsledná měřítka jsou toxicita/bezpečnost, recidiva HG AIN při poslední vakcinaci a 6 měsíců po ní, kumulativní výskyt LG AIN 12 měsíců po poslední vakcinaci, kumulativní výskyt anogenitálních bradavic 12 měsíců po poslední vakcinaci, kauzativní typ HPV v recidivující léze AIN, jak byly hodnoceny pomocí LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (polymerázová řetězová reakce) a typově specifické protilátkové odpovědi HPV.

Celková velikost vzorku se odhaduje na 125 pacientů na základě očekávané míry recidivy 50 % během 12 měsíců. Statistická analýza bude založena na principu „intent-to-treat“. Primární i sekundární koncové body budou analyzovány pomocí deskriptivní statistiky a testu chí-kvadrát s hladinou oboustranné významnosti 0,05.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

HIV+ MSM, kteří byli úspěšně léčeni pro HG AIN, jsou stále vystaveni 50% riziku recidivy, s nutností dalších léčebných sezení a přetrvávajícím rizikem maligní degenerace lézí.

Náklady na 3 očkování jsou cca. 400 EUR, ale pokud očkování sníží míru recidivy o 50 %, bude to vysoce nákladově efektivní intervence, která bude velmi pravděpodobně zavedena do pravidelné péče.

V rámci studie budou pacienti 3krát očkováni kvadrivalentní vakcínou Gardasil ® nebo placebem a podstoupí dvě další HRA. Údaje z klinických studií ukazují, že nejčastější nežádoucí účinky přípravku Gardasil ® byly mírné nebo středně závažné, takže s účastí ve studii je spojeno jen málo rizik.