HPV (Human Papilloma Virus)-vaksinasjon etter behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN) (VACCAIN-P)

Begrunnelse: Siden introduksjonen av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART), har humant immunsviktvirus (HIV)-relatert sykelighet og dødelighet redusert betraktelig. Men som et resultat av den betydelig forlengede levetiden, har nye årsaker til sykelighet og dødelighet blitt tydelige. Spesielt har forekomsten av analkreft økt dramatisk hos HIV-positive menn. I likhet med livmorhalskreft er analkreft kausalt knyttet til infeksjoner med høyrisiko papillomavirus, og innledes med forløperlesjoner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Over 90 % av HIV-positive MSM (menn som har sex med menn) har vedvarende anal HPV (humant papillomavirus) infeksjon, og høygradig (HG) AIN er tilstede i 30 % av all HIV+ MSM.

Som ved cervikal intraepitelial neoplasi, har tidlig diagnose og behandling av AIN blitt anbefalt for å forhindre malignitet. Elektrokoagulering/ kauterisering er standardbehandling for intra-anal AIN, men etter behandling oppstår tilbakefall av lesjoner hos ca. 50 % av tilfellene. Dette er et stort problem i et effektivt screeningprogram for AIN.

I en ikke-samtidig, ikke-blindet kohortstudie reduserte qHPV (quadrivalent humant papillomavirus) vaksinasjon signifikant (HR 0,50) tilbakefall av HG AIN blant MSM som ble vellykket behandlet for AIN. Dette er i samsvar med funn hos kvinner behandlet for cervikal intraepitelial neoplasi. Tidligere vaksinasjon med kvadrivalent HPV-vaksine blant kvinner som hadde kirurgisk behandling for HPV-relatert sykdom reduserte signifikant forekomsten av påfølgende HPV-relatert sykdom, inkludert høygradig sykdom.

Derfor er en strategi som er verdt å undersøke vaksinasjon med qHPV-vaksinen for å forhindre tilbakefall i HIV+ MSM som ble vellykket behandlet for HG AIN.

Mål: Hovedmålet med denne studien er å vurdere effekten av qHPV-vaksinasjon for å forhindre tilbakefall av høygradig AIN i HIV+ MSM med CD4-tall >350 x 10E6/l som ble vellykket behandlet for høygradig intra-anal AIN i det siste året.

Studiepopulasjon: HIV-positiv MSM med et CD4-tall > 350 celler/ul og intra-anal høygradig AIN (grad 2-3) som ble vellykket behandlet det siste året med konvensjonell kauterisering, kryoterapi eller andre former for lokal behandling .

Studiedesign: En multisenter, randomisert, dobbeltblind klinisk studie i fire sykehus i Nederland.

Intervensjon: Pasienter randomiseres for vaksinasjon med den kvadrivalente HPV-vaksinen (Gardasil ®) eller vaksinasjon med matchende placebo i månedene 0, 2 og 6.

Randomisering vil bli stratifisert for fullstendig respons versus delvis respons (fra HG AIN til lavgradig (LG) AIN) av den initiale HG AIN-lesjonen, for behandling for mindre enn 6 måneder siden versus behandling for 6 måneder og lenger siden, og for AMC versus andre sykehus.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Screening for AIN vil bli utført ved høyoppløselig anoskopi (HRA), ved inklusjon (første vaksinasjon) og ved siste vaksinasjon (6 måneder), og gjentas ved 6 og 12 måneder etter siste vaksinasjon. Sikkerhet Overvåking av bivirkninger og reaksjoner på injeksjonsstedet vil bli utført en uke etter hver vaksinasjon og deretter hver 6. måned i totalt 12 måneders oppfølging.

Primært endepunkt vil være den kumulative residiv av HG AIN 12 måneder etter siste vaksinasjon, vurdert av HRA (High-Resolution Anoscopy), med biopsier tatt av mistenkte lesjoner.

Sekundære utfallsmål er toksisitet/sikkerhet, tilbakefall av HG AIN ved siste vaksinasjon og 6 måneder etterpå, kumulativ forekomst av LG AIN ved 12 måneder etter siste vaksinasjon, kumulativ forekomst av anogenitale vorter ved 12 måneder etter siste vaksinasjon, forårsakende HPV-type i tilbakevendende AIN-lesjoner, vurdert ved LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (polymerasekjedereaksjon) og HPV-typespesifikk antistoffrespons.

Den totale prøvestørrelsen er estimert til å være 125 pasienter basert på en forventet residivrate på 50 % innen 12 måneder. Statistisk analyse vil være basert på intention-to-treat-prinsippet. Både primære og sekundære endepunkter vil bli analysert ved hjelp av beskrivende statistikk og kjikvadrattesten med et 0,05 tosidig signifikansnivå.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

HIV+ MSM som ble vellykket behandlet for HG AIN har fortsatt en 50 % risiko for tilbakefall, med ytterligere behandlingsøkter nødvendig, og en pågående risiko for ondartet degenerasjon av lesjoner.

Kostnader for 3 vaksinasjoner er ca. € 400, men hvis vaksinasjon reduserer gjentakelsesraten med 50 %, vil dette være en svært kostnadseffektiv intervensjon, som med stor sannsynlighet vil bli introdusert i vanlig omsorg.

For studien vil pasienter vaksineres 3 ganger med den kvadrivalente vaksinen Gardasil ® eller placebo, og vil gjennomgå to ekstra HRA. Data fra kliniske studier viser at de vanligste bivirkningene av Gardasil ® var milde eller moderate, så få risikoer er forbundet med studiedeltakelse.