Impfung gegen HPV (Humanes Papillomavirus) nach Behandlung einer analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) (VACCAIN-P)

Begründung: Seit der Einführung der antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) sind die durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) bedingte Morbidität und Mortalität erheblich zurückgegangen. Als Folge der deutlich verlängerten Lebensspanne sind jedoch neue Ursachen für Morbidität und Mortalität offensichtlich geworden. Insbesondere die Analkrebsinzidenz hat bei HIV-positiven Männern dramatisch zugenommen. Analkrebs ist wie Gebärmutterhalskrebs ursächlich mit Infektionen mit Hochrisiko-Papillomaviren verbunden und ihm gehen Vorläuferläsionen voraus: die anale intraepitheliale Neoplasie (AIN). Über 90 % der HIV-positiven MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) haben eine anhaltende anale HPV-Infektion (humanes Papillomavirus), und hochgradige (HG) AIN ist bei 30 % aller HIV-positiven MSM vorhanden.

Wie bei der zervikalen intraepithelialen Neoplasie wurde eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von AIN befürwortet, um Malignität zu verhindern. Elektrokoagulation/Kauterisation ist Behandlungsstandard für intraanale AIN, aber nach der Behandlung kommt es nach ca. 50 % der Fälle. Dies ist ein Hauptproblem in einem effektiven Screening-Programm für AIN.

In einer nicht gleichzeitigen, nicht verblindeten Kohortenstudie reduzierte die Impfung mit qHPV (quadrivalentes humanes Papillomavirus) signifikant (HR 0,50) das Wiederauftreten von HG AIN bei MSM, die erfolgreich gegen AIN behandelt wurden. Dies steht im Einklang mit Befunden bei Frauen, die wegen zervikaler intraepithelialer Neoplasie behandelt wurden. Eine frühere Impfung mit einem vierwertigen HPV-Impfstoff bei Frauen, die eine chirurgische Behandlung einer HPV-bedingten Erkrankung hatten, reduzierte signifikant die Inzidenz einer nachfolgenden HPV-bedingten Erkrankung, einschließlich einer hochgradigen Erkrankung.

Eine untersuchungswürdige Strategie ist daher die Impfung mit dem qHPV-Impfstoff, um Rezidive bei HIV-positiven MSM zu verhindern, die erfolgreich gegen HG AIN behandelt wurden.

Ziel: Das Hauptziel der aktuellen Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit der qHPV-Impfung bei der Verhinderung des Wiederauftretens einer hochgradigen AIN bei HIV-positiven MSM mit CD4-Zahlen > 350 x 10E6/l, die erfolgreich wegen einer hochgradigen intraanalen AIN behandelt wurden das vergangene Jahr.

Studienpopulation: HIV-positive MSM mit einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/μl und intraanale hochgradige AIN (Grad 2-3), die im vergangenen Jahr erfolgreich mit konventioneller Kauterisation, Kryotherapie oder anderen Formen der lokalen Behandlung behandelt wurde .

Studiendesign: Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Studie in vier Krankenhäusern in den Niederlanden.

Intervention: Die Patienten werden für die Impfung mit dem vierwertigen HPV-Impfstoff (Gardasil®) oder die Impfung mit einem passenden Placebo in den Monaten 0, 2 und 6 randomisiert.

Die Randomisierung wird stratifiziert nach vollständigem Ansprechen versus partiellem Ansprechen (von HG AIN zu niedriggradiger (LG) AIN) der anfänglichen HG AIN-Läsion, für Behandlung vor weniger als 6 Monaten versus Behandlung vor 6 Monaten und länger und für AMC versus andere Krankenhäuser.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Das Screening auf AIN wird durch hochauflösende Anoskopie (HRA) beim Einschluss (erste Impfung) und bei der letzten Impfung (6 Monate) durchgeführt und 6 und 12 Monate nach der letzten Impfung wiederholt. Sicherheit Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und Reaktionen an der Injektionsstelle wird eine Woche nach jeder Impfung und danach alle 6 Monate für insgesamt 12 Monate Nachbeobachtung durchgeführt.

Der primäre Endpunkt ist das kumulative Wiederauftreten von HG-AIN 12 Monate nach der letzten Impfung, wie durch HRA (High-Resolution Anoscopy) beurteilt, wobei Biopsien von verdächtigen Läsionen entnommen werden.

Sekundäre Endpunkte sind Toxizität/Sicherheit, Wiederauftreten von HG-AIN bei der letzten Impfung und 6 Monate danach, kumulatives Auftreten von LG-AIN 12 Monate nach der letzten Impfung, kumulatives Auftreten von anogenitalen Warzen 12 Monate nach der letzten Impfung, ursächlicher HPV-Typ in wiederkehrende AIN-Läsionen, wie durch LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (Polymerase-Kettenreaktion) und HPV-Typ-spezifische Antikörperantwort beurteilt.

Die Gesamtstichprobengröße wird auf 125 Patienten geschätzt, basierend auf einer erwarteten Rezidivrate von 50 % innerhalb von 12 Monaten. Die statistische Analyse basiert auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Sowohl der primäre als auch der sekundäre Endpunkt werden durch deskriptive Statistik und den Chi-Quadrat-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 analysiert.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

HIV-positive MSM, die erfolgreich gegen HG AIN behandelt wurden, haben immer noch ein 50-prozentiges Rezidivrisiko, zusätzliche Behandlungssitzungen sind erforderlich, und es besteht ein anhaltendes Risiko für eine bösartige Entartung von Läsionen.

Die Kosten für 3 Impfungen betragen ca. 400 €, aber wenn die Impfung die Rezidivraten um 50 % senkt, ist dies eine äußerst kostengünstige Intervention, die sehr wahrscheinlich in die Regelversorgung aufgenommen wird.

Für die Studie werden die Patienten dreimal mit dem vierwertigen Impfstoff Gardasil ® oder Placebo geimpft und zwei zusätzlichen HRAs unterzogen. Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Gardasil ® leicht oder mittelschwer waren, sodass mit der Studienteilnahme nur wenige Risiken verbunden sind.