Вакцинация против ВПЧ (вируса папилломы человека) после лечения анальной интраэпителиальной неоплазии (АИН) (VACCAIN-P)

Обоснование: С момента внедрения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) заболеваемость и смертность, связанные с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно снизились. Однако в результате значительного увеличения продолжительности жизни стали очевидными новые причины заболеваемости и смертности. В частности, заболеваемость анальным раком резко увеличилась у ВИЧ-позитивных мужчин. Как и рак шейки матки, анальный рак причинно связан с инфекциями папилломавирусами высокого риска, и ему предшествуют предшествующие поражения: анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN). Более 90% ВИЧ-позитивных МСМ (мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами) имеют персистирующую анальную инфекцию ВПЧ (вирус папилломы человека), а ИН высокой степени (HG) присутствует у 30% всех ВИЧ-положительных МСМ.

Как и при цервикальной интраэпителиальной неоплазии, для предотвращения злокачественных новообразований рекомендуется ранняя диагностика и лечение AIN. Электрокоагуляция/прижигание является стандартом лечения интраанальной ИНН, но после лечения рецидив высыпаний происходит примерно через 10 дней. 50% случаев. Это основная проблема эффективной программы скрининга AIN.

В неконкурентном, неслепом когортном исследовании вакцинация против qHPV (четырехвалентного вируса папилломы человека) значительно (ОР 0,50) снижала частоту рецидивов HG AIN среди МСМ, успешно пролеченных от AIN. Это согласуется с результатами лечения женщин по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Предыдущая вакцинация четырехвалентной вакциной против ВПЧ среди женщин, перенесших хирургическое лечение заболевания, связанного с ВПЧ, значительно снижала частоту последующего заболевания, связанного с ВПЧ, включая заболевание высокой степени тяжести.

Таким образом, стратегия, которую стоит изучить, — это вакцинация вакциной qHPV для предотвращения рецидивов у ВИЧ-положительных МСМ, которые успешно лечились от HG AIN.

Цель: основная цель настоящего исследования — оценить эффективность вакцинации кВПЧ в предотвращении рецидива высокодифференцированного НПН у ВИЧ-положительных МСМ с числом CD4 >350 x 10E6/л, успешно пролеченных по поводу высокодифференцированного интраанального НПН в прошедший год.

Исследуемая популяция: ВИЧ-положительные МСМ с числом CD4 > 350 клеток/мкл и интраанальным высокодифференцированным AIN (степень 2-3), которые успешно лечились в прошлом году с помощью обычного прижигания, криотерапии или других форм местного лечения. .

Дизайн исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование в четырех больницах Нидерландов.

Вмешательство: пациенты рандомизируются для вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ (Гардасил®) или вакцинации соответствующим плацебо в 0, 2 и 6 месяцев.

Рандомизация будет стратифицирована для полного ответа по сравнению с частичным ответом (от HG AIN до слабовыраженного (LG) AIN) исходного поражения HG AIN, для лечения менее 6 месяцев назад по сравнению с лечением 6 месяцев назад и дольше, и для AMC по сравнению с другими больницы.

Основные параметры/конечные точки исследования. Скрининг на AIN будет проводиться с помощью аноскопии высокого разрешения (HRA), при включении (первая вакцинация) и при последней вакцинации (6 месяцев), а также повторяться через 6 и 12 месяцев после последней вакцинации. Мониторинг безопасности побочных эффектов и реакций в месте инъекции будет проводиться через неделю после каждой вакцинации, а затем каждые 6 месяцев, в общей сложности 12 месяцев наблюдения.

Первичной конечной точкой будет кумулятивный рецидив HG AIN через 12 месяцев после последней вакцинации, по оценке HRA (аноскопия высокого разрешения) с биопсией подозрительных поражений.

Вторичными показателями исхода являются токсичность/безопасность, рецидив HG AIN при последней вакцинации и через 6 месяцев после нее, кумулятивное появление LG AIN через 12 месяцев после последней вакцинации, кумулятивное появление аногенитальных бородавок через 12 месяцев после последней вакцинации, причинный тип ВПЧ у рецидивирующие поражения AIN, оцениваемые с помощью LCM (лазерная микродиссекция)/ПЦР (полимеразная цепная реакция) и типоспецифического ответа антител против ВПЧ.

Общий размер выборки оценивается в 125 пациентов, исходя из ожидаемой частоты рецидивов 50% в течение 12 месяцев. Статистический анализ будет основываться на принципе намерения лечить. Как первичные, так и вторичные конечные точки будут проанализированы с помощью описательной статистики и критерия хи-квадрат с двусторонним уровнем значимости 0,05.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

ВИЧ-положительные МСМ, успешно пролеченные от HG AIN, по-прежнему имеют 50%-й риск рецидивов, требующих дополнительных сеансов лечения, и сохраняющийся риск злокачественного перерождения поражений.

Стоимость 3 прививок составляет ок. 400 евро, но если вакцинация снизит частоту рецидивов на 50%, это будет очень рентабельное вмешательство, которое, скорее всего, будет введено в регулярный уход.

Для исследования пациенты будут вакцинированы 3 раза четырехвалентной вакциной Gardasil ® или плацебо и пройдут два дополнительных HRA. Данные клинических испытаний показывают, что наиболее частые нежелательные явления при приеме Гардасила® были легкими или умеренными, поэтому участие в исследовании связано с небольшим риском.