Vacinação contra o HPV (vírus do papiloma humano) após o tratamento da neoplasia intraepitelial anal (NIA) (VACCAIN-P)

Justificativa: Desde a introdução da terapia antirretroviral combinada (cART), a morbidade e a mortalidade relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) diminuíram consideravelmente. No entanto, como resultado do tempo de vida significativamente prolongado, novas causas de morbidade e mortalidade tornaram-se evidentes. Em particular, a incidência de câncer anal aumentou dramaticamente em homens HIV positivos. Assim como o câncer cervical, o câncer anal está causalmente ligado a infecções por papilomavírus de alto risco e é precedido por lesões precursoras: neoplasia intraepitelial anal (NIA). Mais de 90% dos HSH HIV-positivos (homens que fazem sexo com homens) têm infecção anal persistente por HPV (vírus do papiloma humano), e NIA de alto grau (HG) está presente em 30% de todos os HSH HIV+.

Como na neoplasia intraepitelial cervical, o diagnóstico precoce e o tratamento da NIA têm sido defendidos para prevenir a malignidade. A eletrocoagulação/cauterização é o tratamento padrão para NIA intra-anal, mas após o tratamento, a recorrência das lesões ocorre em aprox. 50% dos casos. Este é um grande problema em um programa de triagem eficaz para NIA.

Em um estudo de coorte não concomitante e não cego, a vacinação qHPV (vírus do papiloma humano quadrivalente) reduziu significativamente (HR 0,50) a recorrência de HG AIN entre HSH tratados com sucesso para AIN. Isso está de acordo com os achados em mulheres tratadas para neoplasia intraepitelial cervical. A vacinação prévia com a vacina quadrivalente contra o HPV em mulheres submetidas a tratamento cirúrgico para doenças relacionadas ao HPV reduziu significativamente a incidência de doenças subsequentes relacionadas ao HPV, incluindo doenças de alto grau.

Portanto, uma estratégia que vale a pena investigar é a vacinação com a vacina qHPV para prevenir recorrências em HSH HIV+ que foram tratados com sucesso para HG AIN.

Objetivo: O objetivo principal do estudo atual é avaliar a eficácia da vacinação qHPV na prevenção da recorrência de NIA de alto grau em HIV+ HSH com contagens de CD4 > 350 x 10E6/l que foram tratados com sucesso para NIA intra-anal de alto grau em o ano passado.

População do estudo: HSH HIV-positivo com contagem de CD4 > 350 células/ul e NIA intra-anal de alto grau (grau 2-3) que foi tratado com sucesso no último ano com cauterização convencional, crioterapia ou outras formas de tratamento local .

Desenho do estudo: Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e duplo-cego em quatro hospitais na Holanda.

Intervenção: Os pacientes são randomizados para vacinação com a vacina quadrivalente contra o HPV (Gardasil ®) ou vacinação com placebo correspondente nos meses 0, 2 e 6.

A randomização será estratificada para resposta completa versus resposta parcial (de HG AIN a baixo grau (LG) AIN) da lesão inicial de HG AIN, para tratamento há menos de 6 meses versus tratamento há 6 meses ou mais, e para AMC versus outros hospitais.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo: A triagem para AIN será realizada por anuscopia de alta resolução (HRA), na inclusão (primeira vacinação) e na última vacinação (6 meses), e repetida aos 6 e 12 meses após a última vacinação. O monitoramento de segurança para eventos adversos e reações no local da injeção será realizado uma semana após cada vacinação e, posteriormente, a cada 6 meses para um total de 12 meses de acompanhamento.

O desfecho primário será a recorrência cumulativa de HG AIN 12 meses após a última vacinação, conforme avaliado por HRA (Anoscopia de Alta Resolução), com biópsias feitas de lesões suspeitas.

As medidas de resultados secundários são toxicidade/segurança, recorrência de HG AIN na última vacinação e 6 meses depois, ocorrência cumulativa de LG AIN 12 meses após a última vacinação, ocorrência cumulativa de verrugas anogenitais 12 meses após a última vacinação, tipo de HPV causador em lesões AIN recorrentes, avaliadas por LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (reação em cadeia da polimerase) e resposta de anticorpos específicos do tipo de HPV.

O tamanho total da amostra é estimado em 125 pacientes com base em uma taxa de recorrência esperada de 50% em 12 meses. A análise estatística será baseada no princípio da intenção de tratar. Ambos os desfechos primários e secundários serão analisados ​​por estatística descritiva e teste do qui-quadrado com nível de significância bilateral de 0,05.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

HSH HIV+ que foram tratados com sucesso para HG AIN ainda apresentam um risco de 50% de recorrência, com sessões de tratamento adicionais necessárias e um risco contínuo de degeneração maligna das lesões.

Os custos de 3 vacinações são aprox. € 400, mas se a vacinação reduzir as taxas de recorrência em 50%, esta será uma intervenção altamente custo-efetiva, com grande probabilidade de ser introduzida nos cuidados regulares.

Para o estudo, os pacientes serão vacinados 3 vezes com a vacina quadrivalente Gardasil ® ou placebo, e serão submetidos a duas HRAs extras. Dados de ensaios clínicos mostram que os eventos adversos mais comuns de Gardasil ® foram leves ou moderados, portanto, poucos riscos estão associados à participação no estudo.