Szczepienie HPV (wirus brodawczaka ludzkiego) po leczeniu śródnabłonkowej neoplazji odbytu (AIN) (VACCAIN-P)

Uzasadnienie: Od czasu wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) zachorowalność i śmiertelność związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) znacznie się zmniejszyła. Jednak w wyniku znacznego wydłużenia życia ujawniły się nowe przyczyny zachorowalności i śmiertelności. W szczególności częstość występowania raka odbytu dramatycznie wzrosła u mężczyzn zakażonych wirusem HIV. Podobnie jak rak szyjki macicy, rak odbytu jest przyczynowo związany z infekcjami wirusami brodawczaka wysokiego ryzyka i jest poprzedzony zmianami prekursorowymi: śródnabłonkową neoplazją odbytu (AIN). Ponad 90% zakażonych wirusem HIV MSM (mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami) ma utrzymującą się infekcję HPV odbytu (wirus brodawczaka ludzkiego), a AIN wysokiego stopnia (HG) występuje u 30% wszystkich zakażonych MSM.

Podobnie jak w przypadku śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, zaleca się wczesne rozpoznanie i leczenie AIN w celu zapobiegania nowotworom złośliwym. Elektrokoagulacja/kauteryzacja jest standardem postępowania w AIN wewnątrzodbytniczym, jednak po leczeniu nawrót zmian następuje po ok. 50% przypadków. Jest to główny problem skutecznego programu badań przesiewowych w kierunku AIN.

W nierównoczesnym, niezaślepionym badaniu kohortowym szczepienie qHPV (czterowalentny wirus brodawczaka ludzkiego) znacząco (HR 0,50) zmniejszyło nawroty HG AIN wśród MSM skutecznie leczonych z powodu AIN. Jest to zgodne z wynikami uzyskanymi u kobiet leczonych z powodu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy. Wcześniejsze szczepienie czterowalentną szczepionką HPV wśród kobiet poddanych leczeniu chirurgicznemu z powodu choroby związanej z HPV znacznie zmniejszyło częstość występowania późniejszych chorób związanych z HPV, w tym choroby wysokiego stopnia.

Dlatego strategią, którą warto zbadać, jest szczepienie szczepionką qHPV w celu zapobiegania nawrotom HIV+ MSM, którzy zostali skutecznie wyleczeni z powodu HG AIN.

Cel: Głównym celem obecnego badania jest ocena skuteczności szczepienia qHPV w zapobieganiu nawrotom AIN wysokiego stopnia u HIV+ MSM z liczbą CD4 >350 x 10E6/l, którzy zostali skutecznie wyleczeni z powodu wewnątrzodbytniczego AIN wysokiego stopnia w ubiegły rok.

Badana populacja: HIV-dodatni MSM z liczbą CD4 > 350 komórek/ul i wewnątrzodbytniczym AIN wysokiego stopnia (stopień 2-3), który był skutecznie leczony w ciągu ostatniego roku konwencjonalną kauteryzacją, krioterapią lub innymi formami leczenia miejscowego .

Projekt badania: wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą w czterech szpitalach w Holandii.

Interwencja: Pacjenci są losowo przydzielani do szczepienia czterowalentną szczepionką HPV (Gardasil ®) lub szczepienia pasującym placebo w miesiącach 0, 2 i 6.

Randomizacja zostanie podzielona na straty w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej (od HG AIN do AIN niskiego stopnia (LG)) początkowej zmiany HG AIN, dla leczenia mniej niż 6 miesięcy temu w porównaniu z leczeniem 6 miesięcy i dłużej oraz dla AMC w porównaniu z innymi szpitale.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Badanie przesiewowe w kierunku AIN zostanie przeprowadzone za pomocą anoskopii o wysokiej rozdzielczości (HRA) podczas włączenia (pierwsze szczepienie) i ostatniego szczepienia (6 miesięcy) oraz powtórzone po 6 i 12 miesiącach od ostatniego szczepienia. Bezpieczeństwo Monitorowanie zdarzeń niepożądanych i reakcji w miejscu wstrzyknięcia będzie przeprowadzane tydzień po każdym szczepieniu, a następnie co 6 miesięcy przez łącznie 12 miesięcy obserwacji.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie skumulowany nawrót HG AIN po 12 miesiącach od ostatniego szczepienia, oceniany za pomocą HRA (anoskopia o wysokiej rozdzielczości), z pobranymi biopsjami podejrzanych zmian.

Drugorzędowymi miarami wyników są toksyczność/bezpieczeństwo, nawrót HG AIN przy ostatnim szczepieniu i 6 miesięcy po nim, łączne występowanie LG AIN po 12 miesiącach od ostatniego szczepienia, łączne występowanie brodawek narządów płciowych po 12 miesiącach od ostatniego szczepienia, przyczynowy typ HPV w nawracające zmiany AIN, oceniane za pomocą LCM (mikrodysekcja wychwytu laserowego)/PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) i odpowiedź przeciwciał specyficznych dla typu HPV.

Całkowitą wielkość próby szacuje się na 125 pacjentów na podstawie oczekiwanego wskaźnika nawrotów wynoszącego 50% w ciągu 12 miesięcy. Analiza statystyczna będzie oparta na zasadzie zamiaru leczenia. Zarówno pierwszorzędowe, jak i drugorzędowe punkty końcowe zostaną przeanalizowane za pomocą statystyki opisowej i testu chi-kwadrat z dwustronnym poziomem istotności 0,05.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

HIV+ MSM, którzy zostali skutecznie wyleczeni z powodu HG AIN, nadal są narażeni na 50% ryzyko nawrotu, z koniecznością dodatkowych sesji terapeutycznych i ciągłym ryzykiem złośliwego zwyrodnienia zmian.

Koszt 3 szczepień to ok. 400 euro, ale jeśli szczepienie zmniejszy częstość nawrotów o 50%, będzie to wysoce opłacalna interwencja, która z dużym prawdopodobieństwem zostanie wprowadzona do regularnej opieki.

Na potrzeby badania pacjenci zostaną zaszczepieni 3 razy czterowalentną szczepionką Gardasil ® lub placebo i zostaną poddani dwóm dodatkowym HRA. Dane z badań klinicznych pokazują, że najczęstsze działania niepożądane szczepionki Gardasil ® były łagodne lub umiarkowane, więc udział w badaniu wiąże się z niewielkim ryzykiem.