HPV (Human Papilloma Virus) Vaccination efter behandling af anal intraepitelial neoplasi (AIN) (VACCAIN-P)

Baggrund: Siden introduktionen af ​​antiretroviral kombinationsbehandling (cART), er human immundefektvirus (HIV)-relateret morbiditet og dødelighed faldet betydeligt. Men som følge af den betydeligt forlængede levetid er nye årsager til sygelighed og dødelighed blevet tydelige. Især er forekomsten af ​​analkræft steget dramatisk hos HIV-positive mænd. Ligesom livmoderhalskræft er analcancer kausalt forbundet med infektioner med højrisikopapillomvira og er forudgået af prækursorlæsioner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Over 90 % af HIV-positive MSM (mænd, der har sex med mænd) har vedvarende anal HPV (humant papillomavirus) infektion, og højgradigt (HG) AIN er til stede i 30 % af al HIV+ MSM.

Som ved cervikal intraepitelial neoplasi er tidlig diagnose og behandling af AIN blevet anbefalet for at forhindre malignitet. Elektrokoagulation/ kauterisering er standardbehandling for intra-anal AIN, men efter behandling opstår tilbagefald af læsioner hos ca. 50 % af tilfældene. Dette er et stort problem i et effektivt screeningsprogram for AIN.

I et ikke-samtidig, ikke-blindet kohortestudie reducerede qHPV (quadrivalent human papillomavirus)-vaccination signifikant (HR 0,50) HG AIN-tilbagefald blandt MSM, der med succes blev behandlet for AIN. Dette er i overensstemmelse med resultater hos kvinder behandlet for cervikal intraepitelial neoplasi. Tidligere vaccination med quadrivalent HPV-vaccine blandt kvinder, der fik kirurgisk behandling for HPV-relateret sygdom, reducerede signifikant forekomsten af ​​efterfølgende HPV-relateret sygdom, herunder højgradig sygdom.

Derfor er en strategi, der er værd at undersøge, vaccination med qHPV-vaccinen for at forhindre gentagelser i HIV+ MSM, som med succes blev behandlet for HG AIN.

Formål: Det primære formål med det aktuelle studie er at vurdere effektiviteten af ​​qHPV-vaccination til at forhindre gentagelse af højgradigt AIN i HIV+ MSM med CD4-tal >350 x 10E6/l, som med succes blev behandlet for højgradigt intra-anal AIN i det seneste år.

Undersøgelsespopulation: HIV-positiv MSM med et CD4-tal > 350 celler/ul og intra-anal højgradigt AIN (grad 2-3), der blev behandlet med succes i det seneste år med konventionel kauterisering, kryoterapi eller andre former for lokal behandling .

Studiedesign: Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet klinisk forsøg på fire hospitaler i Holland.

Intervention: Patienter randomiseres til vaccination med den quadrivalente HPV-vaccine (Gardasil ®) eller vaccination med en matchende placebo i måned 0, 2 og 6.

Randomisering vil blive stratificeret for fuldstændig respons versus delvis respons (fra HG AIN til lavgradig (LG) AIN) af den indledende HG AIN-læsion, for behandling for mindre end 6 måneder siden versus behandling for 6 måneder og længere siden, og for AMC versus andre hospitaler.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Screening for AIN vil blive udført ved højopløsningsanoskopi (HRA), ved inklusion (første vaccination) og ved sidste vaccination (6 måneder) og gentaget 6 og 12 måneder efter sidste vaccination. Sikkerhed Overvågning for bivirkninger og reaktioner på injektionsstedet vil blive udført en uge efter hver vaccination og derefter hver 6. måned i i alt 12 måneders opfølgning.

Det primære slutpunkt vil være det kumulative tilbagefald af HG AIN 12 måneder efter den sidste vaccination, vurderet ved HRA (Højopløsningsanoskopi), med biopsier taget af mistænkelige læsioner.

Sekundære udfaldsmål er toksicitet/sikkerhed, tilbagevenden af ​​HG AIN ved sidste vaccination og 6 måneder efter, kumulativ forekomst af LG AIN 12 måneder efter sidste vaccination, kumulativ forekomst af anogenitale vorter 12 måneder efter sidste vaccination, forårsagende HPV-type i tilbagevendende AIN-læsioner, som vurderet ved LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (polymerasekædereaktion) og HPV-typespecifikt antistofrespons.

Den samlede stikprøvestørrelse estimeres til at være 125 patienter baseret på en forventet recidivrate på 50 % inden for 12 måneder. Statistisk analyse vil være baseret på intention-to-treat princippet. Både primære og sekundære endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af beskrivende statistik og chi-kvadrat-testen med et 0,05 tosidet signifikansniveau.

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

HIV+ MSM, der blev behandlet med succes for HG AIN, har stadig en 50 % risiko for tilbagefald, med yderligere behandlingssessioner påkrævet og en vedvarende risiko for malign degeneration af læsioner.

Udgifter til 3 vaccinationer er ca. 400 €, men hvis vaccination reducerer gentagelseshyppigheden med 50 %, vil dette være en yderst omkostningseffektiv intervention, der med stor sandsynlighed vil blive introduceret i almindelig pleje.

Til undersøgelsen vil patienterne blive vaccineret 3 gange med den quadrivalente vaccine Gardasil ® eller placebo, og vil gennemgå to ekstra HRA'er. Data fra kliniske forsøg viser, at de mest almindelige bivirkninger af Gardasil ® var milde eller moderate, så få risici er forbundet med deltagelse i undersøgelsen.