Vaccination contre le VPH (virus du papillome humain) après le traitement de la néoplasie intraépithéliale anale (AIN) (VACCAIN-P)

Justification : Depuis l'introduction de la thérapie antirétrovirale combinée (cART), la morbidité et la mortalité liées au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ont considérablement diminué. Cependant, en raison de l'allongement significatif de la durée de vie, de nouvelles causes de morbidité et de mortalité sont apparues. En particulier, l'incidence du cancer anal a considérablement augmenté chez les hommes séropositifs. Comme le cancer du col de l'utérus, le cancer anal est causalement lié à des infections à papillomavirus à haut risque, et est précédé de lésions précurseurs : les néoplasies intraépithéliales anales (AIN). Plus de 90 % des HSH séropositifs (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) ont une infection anale persistante par le VPH (virus du papillome humain), et un AIN de haut grade (HG) est présent chez 30 % de tous les HSH séropositifs.

Comme dans la néoplasie cervicale intraépithéliale, le diagnostic et le traitement précoces de l'AIN ont été préconisés pour prévenir la malignité. L'électrocoagulation/cautérisation est la norme de soins pour l'AIN intra-anale, mais après le traitement, la récidive des lésions se produit dans env. 50% des cas. Ceci est un problème majeur dans un programme de dépistage efficace pour l'AIN.

Dans une étude de cohorte non simultanée et non en aveugle, la vaccination qHPV (virus du papillome humain quadrivalent) a réduit de manière significative (HR 0,50) la récurrence de l'HG AIN chez les HSH traités avec succès pour l'AIN. Ceci est en accord avec les résultats chez les femmes traitées pour une néoplasie cervicale intraépithéliale. Une vaccination antérieure avec le vaccin quadrivalent contre le VPH chez les femmes ayant subi un traitement chirurgical pour une maladie liée au VPH a considérablement réduit l'incidence de maladies liées au VPH ultérieures, y compris les maladies de haut grade.

Par conséquent, une stratégie qui mérite d'être étudiée est la vaccination avec le vaccin qHPV pour prévenir les récidives chez les HSH séropositifs qui ont été traités avec succès pour l'HG AIN.

Objectif : L'objectif principal de l'étude actuelle est d'évaluer l'efficacité de la vaccination qHPV dans la prévention de la récidive de l'AIN de haut grade chez les HSH VIH+ avec un nombre de CD4 > 350 x 10E6/l qui ont été traités avec succès pour l'AIN intra-anal de haut grade chez l'année passée.

Population étudiée : HSH séropositifs avec un nombre de CD4 > 350 cellules/ul et AIN intra-anale de haut grade (grade 2-3) qui ont été traités avec succès au cours de l'année écoulée par cautérisation conventionnelle, cryothérapie ou autres formes de traitement local .

Conception de l'étude : Un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle dans quatre hôpitaux aux Pays-Bas.

Intervention : Les patients sont randomisés pour la vaccination avec le vaccin quadrivalent contre le VPH (Gardasil®) ou la vaccination avec un placebo correspondant aux mois 0, 2 et 6.

La randomisation sera stratifiée pour une réponse complète versus une réponse partielle (de HG AIN à AIN de bas grade (LG)) de la lésion initiale de HG AIN, pour un traitement il y a moins de 6 mois versus un traitement il y a 6 mois et plus, et pour AMC versus autre hôpitaux.

Principaux paramètres/critères de l'étude : Le dépistage de l'AIN sera réalisé par anuscopie haute résolution (HRA), à l'inclusion (première vaccination) et à la dernière vaccination (6 mois), et répété à 6 et 12 mois après la dernière vaccination. Sécurité La surveillance des événements indésirables et des réactions au site d'injection sera effectuée une semaine après chaque vaccination, puis tous les 6 mois pour un total de 12 mois de suivi.

Le critère d'évaluation principal sera la récidive cumulée de l'HG AIN à 12 mois après la dernière vaccination, telle qu'évaluée par HRA (Anoscopie Haute Résolution), avec des biopsies prélevées sur les lésions suspectes.

Les critères de jugement secondaires sont la toxicité/l'innocuité, la récurrence de l'HG AIN lors de la dernière vaccination et 6 mois après, l'occurrence cumulée de LG AIN 12 mois après la dernière vaccination, l'occurrence cumulée de verrues anogénitales 12 mois après la dernière vaccination, le type de VPH causal chez lésions AIN récurrentes, évaluées par LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (amplification en chaîne par polymérase) et réponse anticorps spécifique au type HPV.

La taille totale de l'échantillon est estimée à 125 patients sur la base d'un taux de récidive attendu de 50 % dans les 12 mois. L'analyse statistique sera basée sur le principe de l'intention de traiter. Les critères d'évaluation primaires et secondaires seront analysés par des statistiques descriptives et le test du chi carré avec un niveau de signification bilatéral de 0,05.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

Les HSH séropositifs qui ont été traités avec succès pour l'HG AIN présentent toujours un risque de récidive de 50 %, avec des séances de traitement supplémentaires nécessaires et un risque continu de dégénérescence maligne des lésions.

Les coûts de 3 vaccinations sont d'env. 400 €, mais si la vaccination réduit les taux de récidive de 50 %, ce sera une intervention très rentable, très susceptible d'être introduite dans les soins réguliers.

Pour l'étude, les patients seront vaccinés 3 fois avec le vaccin quadrivalent Gardasil® ou un placebo, et subiront deux HRA supplémentaires. Les données des essais cliniques montrent que les effets indésirables les plus courants de Gardasil ® étaient légers ou modérés, de sorte que peu de risques sont associés à la participation à l'étude.