HPV (Human Papilloma Virus)-vaccination efter behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN) (VACCAIN-P)

Bakgrund: Sedan introduktionen av antiretroviral kombinationsterapi (cART) har humant immunbristvirus (HIV)-relaterad sjuklighet och dödlighet minskat avsevärt. Men som ett resultat av den betydligt förlängda livslängden har nya orsaker till sjuklighet och dödlighet blivit uppenbara. Framför allt har incidensen av analcancer ökat dramatiskt hos HIV-positiva män. Liksom livmoderhalscancer är analcancer kausalt kopplad till infektioner med högriskpapillomvirus och föregås av prekursorlesioner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Över 90 % av HIV-positiva MSM (män som har sex med män) har en bestående anal HPV-infektion (humant papillomvirus) och höggradig (HG) AIN finns i 30 % av all HIV+ MSM.

Liksom vid cervikal intraepitelial neoplasi, har tidig diagnos och behandling av AIN förespråkats för att förhindra malignitet. Elektrokoagulation/kauterisering är standardvård för intra-anal AIN, men efter behandling inträffar återfall av lesioner hos ca. 50 % av fallen. Detta är ett stort problem i ett effektivt screeningprogram för AIN.

I en icke-samtidig, icke-blind kohortstudie reducerade qHPV-vaccination (kvadrivalent humant papillomvirus) signifikant (HR 0,50) återfall av HG AIN bland MSM som framgångsrikt behandlats för AIN. Detta är i enlighet med fynden hos kvinnor som behandlats för cervikal intraepitelial neoplasi. Tidigare vaccination med fyrvärt HPV-vaccin bland kvinnor som fått kirurgisk behandling för HPV-relaterad sjukdom minskade signifikant förekomsten av efterföljande HPV-relaterad sjukdom, inklusive höggradig sjukdom.

Därför är en strategi som är värd att undersöka vaccination med qHPV-vaccinet för att förhindra återfall i HIV+ MSM som framgångsrikt behandlades för HG AIN.

Syfte: Det primära syftet med den aktuella studien är att utvärdera effektiviteten av qHPV-vaccination för att förhindra återfall av höggradig AIN i HIV+ MSM med CD4-tal >350 x 10E6/l som framgångsrikt behandlades för höggradig intraanal AIN i det senaste året.

Studiepopulation: HIV-positiv MSM med ett CD4-antal > 350 celler/ul och intraanal höggradig AIN (grad 2-3) som framgångsrikt behandlats under det senaste året med konventionell kauterisering, kryoterapi eller andra former av lokal behandling .

Studiedesign: En multicenter, randomiserad, dubbelblind klinisk prövning på fyra sjukhus i Nederländerna.

Intervention: Patienter randomiseras för vaccination med det fyrvärda HPV-vaccinet (Gardasil ®) eller vaccination med en matchande placebo vid månaderna 0, 2 och 6.

Randomisering kommer att stratifieras för fullständig respons kontra partiell respons (från HG AIN till låggradig (LG) AIN) av den initiala HG AIN-skadan, för behandling för mindre än 6 månader sedan kontra behandling för 6 månader och längre sedan, och för AMC kontra andra sjukhus.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Screening för AIN kommer att utföras med högupplöst anoskopi (HRA), vid inklusion (första vaccinationen) och vid sista vaccinationen (6 månader), och upprepas 6 och 12 månader efter den senaste vaccinationen. Säkerhet Övervakning av biverkningar och reaktioner på injektionsstället kommer att utföras en vecka efter varje vaccination och därefter var sjätte månad under totalt 12 månaders uppföljning.

Primär slutpunkt kommer att vara det kumulativa återfallet av HG AIN 12 månader efter den senaste vaccinationen, bedömd av HRA (High-Resolution Anoscopy), med biopsier tagna av misstänkta lesioner.

Sekundära utfallsmått är toxicitet/säkerhet, återfall av HG AIN vid senaste vaccination och 6 månader efteråt, kumulativ förekomst av LG AIN 12 månader efter senaste vaccination, kumulativ förekomst av anogenitala vårtor 12 månader efter den senaste vaccinationen, orsakande HPV-typ i återkommande AIN-lesioner, utvärderade med LCM (Laser Capture Microdissection)/PCR (polymeraskedjereaktion) och HPV-typspecifikt antikroppssvar.

Den totala urvalsstorleken uppskattas till 125 patienter baserat på en förväntad återfallsfrekvens på 50 % inom 12 månader. Statistisk analys kommer att baseras på intention-to-treat-principen. Både primära och sekundära effektmått kommer att analyseras med beskrivande statistik och chi-kvadrattestet med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

HIV+ MSM som framgångsrikt behandlades för HG AIN löper fortfarande 50 % risk för återfall, med ytterligare behandlingssessioner som behövs och en pågående risk för malign degeneration av lesioner.

Kostnaden för 3 vaccinationer är ca. 400 €, men om vaccination minskar återfallsfrekvensen med 50 %, kommer detta att vara en mycket kostnadseffektiv insats som med stor sannolikhet kommer att införas i den vanliga vården.

För studien kommer patienter att vaccineras 3 gånger med det fyrvärda vaccinet Gardasil ® eller placebo, och kommer att genomgå två extra HRA. Data från kliniska prövningar visar att de vanligaste biverkningarna av Gardasil ® var milda eller måttliga, så få risker är förknippade med deltagande i studien.