Vaccinazione HPV (virus del papilloma umano) dopo il trattamento della neoplasia intraepiteliale anale (AIN) (VACCAIN-P)

Motivazione: dall'introduzione della terapia antiretrovirale di combinazione (cART), la morbilità e la mortalità correlate al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono notevolmente diminuite. Tuttavia, come risultato della durata della vita significativamente prolungata, sono diventate evidenti nuove cause di morbilità e mortalità. In particolare, l'incidenza del cancro anale è aumentata notevolmente negli uomini sieropositivi. Come il cancro cervicale, il cancro anale è causalmente collegato alle infezioni con papillomavirus ad alto rischio ed è preceduto da lesioni precursori: la neoplasia intraepiteliale anale (AIN). Oltre il 90% degli MSM sieropositivi (uomini che hanno rapporti sessuali con uomini) ha un'infezione anale persistente da HPV (virus del papilloma umano) e l'AIN di alto grado (HG) è presente nel 30% di tutti gli MSM HIV+.

Come nella neoplasia intraepiteliale cervicale, la diagnosi precoce e il trattamento dell'AIN sono stati raccomandati per prevenire la malignità. L'elettrocoagulazione/cauterizzazione è lo standard di cura per l'AIN intra-anale, ma dopo il trattamento, la recidiva delle lesioni si verifica in ca. 50% dei casi. Questo è un grosso problema in un programma di screening efficace per AIN.

In uno studio di coorte non concomitante e non in cieco, la vaccinazione con qHPV (virus del papilloma umano quadrivalente) ha ridotto significativamente (HR 0,50) la recidiva di HG AIN tra i MSM trattati con successo per AIN. Questo è in accordo con i risultati nelle donne trattate per neoplasia intraepiteliale cervicale. La precedente vaccinazione con vaccino HPV quadrivalente tra le donne sottoposte a trattamento chirurgico per malattia correlata all'HPV ha ridotto significativamente l'incidenza della successiva malattia correlata all'HPV, inclusa la malattia di alto grado.

Pertanto, una strategia che vale la pena indagare è la vaccinazione con il vaccino qHPV per prevenire le recidive nei MSM HIV+ che sono stati trattati con successo per HG AIN.

Obiettivo: L'obiettivo primario del presente studio è valutare l'efficacia della vaccinazione qHPV nella prevenzione delle recidive di AIN di alto grado in MSM HIV+ con conta di CD4 >350 x 10E6/l che sono stati trattati con successo per AIN intra-anale di alto grado in l'anno scorso.

Popolazione in studio: MSM sieropositivo con una conta di CD4 > 350 cellule/ul e AIN intra-anale di alto grado (grado 2-3) trattato con successo nell'ultimo anno con cauterizzazione convenzionale, crioterapia o altre forme di trattamento locale .

Disegno dello studio: uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco in quattro ospedali nei Paesi Bassi.

Intervento: i pazienti vengono randomizzati per la vaccinazione con il vaccino HPV quadrivalente (Gardasil ®) o la vaccinazione con un placebo corrispondente ai mesi 0, 2 e 6.

La randomizzazione sarà stratificata per risposta completa rispetto a risposta parziale (da HG AIN a basso grado (LG) AIN) della lesione iniziale HG AIN, per trattamento meno di 6 mesi fa rispetto a trattamento 6 mesi e più fa e per AMC rispetto ad altri ospedali.

Principali parametri / endpoint dello studio: Lo screening per AIN sarà eseguito mediante anoscopia ad alta risoluzione (HRA), all'inclusione (prima vaccinazione) e all'ultima vaccinazione (6 mesi) e ripetuto a 6 e 12 mesi dopo l'ultima vaccinazione. Sicurezza Il monitoraggio degli eventi avversi e delle reazioni al sito di iniezione verrà eseguito una settimana dopo ogni vaccinazione e successivamente ogni 6 mesi per un totale di 12 mesi di follow-up.

L'endpoint primario sarà la recidiva cumulativa di HG AIN a 12 mesi dopo l'ultima vaccinazione, come valutato da HRA (anoscopia ad alta risoluzione), con biopsie prelevate di lesioni sospette.

Le misure di esito secondarie sono tossicità/sicurezza, ricorrenza di HG AIN all'ultima vaccinazione e 6 mesi dopo, occorrenza cumulativa di LG AIN a 12 mesi dopo l'ultima vaccinazione, occorrenza cumulativa di verruche anogenitali a 12 mesi dopo l'ultima vaccinazione, tipo di HPV causale in lesioni ricorrenti di AIN, valutate mediante LCM (Laser Capture Microdissection)/ PCR (reazione a catena della polimerasi) e risposta anticorpale specifica per il tipo di HPV.

La dimensione totale del campione è stimata in 125 pazienti sulla base di un tasso di recidiva previsto del 50% entro 12 mesi. L'analisi statistica si baserà sul principio dell'intenzione di trattare. Entrambi gli endpoint primari e secondari saranno analizzati mediante statistiche descrittive e il test del chi-quadrato con un livello di significatività a due code di 0,05.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

I MSM HIV+ che sono stati trattati con successo per HG AIN hanno ancora un rischio del 50% di recidive, con ulteriori sessioni di trattamento necessarie, e un rischio continuo di degenerazione maligna delle lesioni.

I costi di 3 vaccinazioni sono di ca. € 400, ma se la vaccinazione riduce i tassi di recidiva del 50%, questo sarà un intervento altamente conveniente, molto probabilmente da introdurre nelle cure regolari.

Per lo studio, i pazienti saranno vaccinati 3 volte con il vaccino quadrivalente Gardasil ® o placebo, e saranno sottoposti a due HRA extra. I dati degli studi clinici mostrano che gli eventi avversi più comuni di Gardasil ® sono stati lievi o moderati, quindi pochi rischi sono associati alla partecipazione allo studio.