Singapore INfra-Genicular Angioplastiek met PAclitaxel-eluting Balloon for Critical Limb Ischaemia (SINGA-PACLI) Trial (SINGA-PACLI)

Methodologie

1. Studie ontwerp:

   Dit is een door de onderzoeker geïnitieerd multicenter, prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met twee armen en parallelle groepen. De deelnemende centra zijn het Singapore General Hospital en het Tan Tock Seng Hospital.

   Patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze CLI hebben en ten minste één infrageniculaire laesie met een maximale totale laesielengte van 20 cm. Randomisatie zal worden uitgevoerd in een verhouding van 1:1 tot DEB PTA of CB PTA. Patiënten zullen voorafgaand aan en direct na de ingreep worden beoordeeld, na 3, 6 en 12 maanden volgens de Rutherford-classificatie, enkel-armindex, teendruk en bijwerkingen. Duplex zal worden uitgevoerd op 3 maanden. Angiografie zal worden uitgevoerd voor en direct na PTA en na 6 maanden. Het primaire eindpunt is de primaire doorgankelijkheid van de behandelde laesies na 6 maanden angiografie (gedefinieerd als

   Een kosteneffectiviteitsanalyse zal worden uitgevoerd naast de 3 jaar durende gerandomiseerde klinische studie van DEB PTA versus de CB-PTA. Zowel de kosten als de utiliteitsresultaten zullen worden bepaald op basis van gegevens die zijn bemonsterd van de patiënt die in het onderzoek is opgenomen en zullen worden geschat met behulp van vergelijkbare tijdshorizons. De tijdshorizon van de economische analyse is 12 maanden, vanaf de opname van de patiënt in het onderzoek tot 12 maanden na PTA. Analyse zal worden uitgevoerd vanuit een maatschappelijk perspectief.

   Directe kosten voor gezondheidszorg en niet-gezondheidszorg worden gepresenteerd in 2013 Singaporese dollars (SGD). De ziekenhuisopnamekosten worden bepaald op basis van de cumulatieve ziekenhuisfactureringsgegevens. Andere zorgkosten buiten SGH/TTSH en indirecte kosten worden bepaald door middel van patiëntenenquêtes 3, 6 en 12 maanden na de procedure. Informatie over Qualify of Life (QoL) zal worden gemeten met behulp van de EQ-5D-3L (bij aanvang, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden) en worden gebruikt om voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY) te berekenen na het opnemen van mortaliteit.

2. Deelnemers:

   Patiënten met kritieke ischemie van de ledematen die aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen, zullen worden ingeschreven.

   Deelname is volledig vrijwillig en in aanmerking komende proefpersonen moeten competent zijn om de implicaties van deelname aan het onderzoek te begrijpen. Geïnformeerde toestemmingsformulieren zijn ontworpen om de bescherming van de rechten van de patiënt te verzekeren.

   Vóór inschrijving moeten alle patiënten hun schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. De lokale onderzoeker van het centrum zorgt ervoor dat de patiënt geïnformeerd wordt aan de hand van het Informed Consent Form.

3. Uitkomstmeting

   (3.1) Primaire uitkomst: Primaire doorgankelijkheid van de behandelde (index)plaats na 6 maanden. Primaire doorgankelijkheid wordt gedefinieerd als minder dan of gelijk aan 50% verlies van luminale diameter op de behandelde plaats bij angiografie zonder tussentijdse herinterventie.

   (3.2) Secundaire uitkomsten: • Limb-reddingspercentage van het proefbeen na 3, 6 en 12 maanden.

   • Primaire doorgankelijkheid op duplex echografie van de behandelde (index)plaats na 3 maanden.

   • Klinische indeling van het behandelde ischemische been door middel van de Rutherford-classificatie op 3, 6 en 12 maanden.

   • Kleine amputatie (onder de enkel exclusief de tenen) van het proefbeen op 3, 6 en 12 maanden.

   • Infrapopliteale chirurgische bypass van het proefbeen op 3, 6 en 12 maanden.

   • Infrapopliteale endovasculaire re-interventie van het proefbeen na 3, 6 en 12 maanden.

   • Primaire doorgankelijkheid van behandelde femoropopliteale plaatsen, indien van toepassing.

   • Peri-procedurele (binnen 30 dagen) complicaties.

   • Dood.

   • Incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER), d.w.z. het gemiddelde verschil in kosten gedeeld door het gemiddelde verschil in QALY

4. Onderzoeksproduct:

(4.1) Paclitaxel: Paclitaxel remt SMC-replicatie in de G2/M-fasen, SMC-migratie en extracellulaire matrixvorming, waardoor neointima-vorming wordt geremd. Neointima-vorming veroorzaakt restenose.

(4.2) Drug-eluting-ballon: Een drug-eluting-ballon (DEB) is een met paclitaxel gecoate perifere angioplastiekballonkatheter die speciaal is ontworpen voor PTA van kleine perifere atherosclerotische verstopte slagaders. DEB's zijn verkrijgbaar in verschillende maten van 2 mm, 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm en 4 mm in diameter en 40 mm, 80 mm en 120 mm in lengte. De DEB's zijn gecoat met een gepatenteerde hydrofiele formulering van paclitaxel met een matrixsubstantie. Paclitaxel-gecoate DEB zijn momenteel geregistreerd in Singapore voor gebruik.

Protocol

1. Randomisatie:

   Patiënten worden gerandomiseerd naar DEB-PTA of CB-PTA nadat de laesie is gekruist met de voerdraad. De verdeelsleutel zal 1:1 zijn. Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van diabetes en nierfalen. Patiënten zullen blind zijn voor de toegewezen behandeling. De operators van de SGH- en TTSH-site zullen de angioplastiek- en angiogramprocedures uitvoeren. De bedieners die een angiogram uitvoeren bij een follow-up van 6 maanden zullen blind zijn voor de behandelingsarm om vertekening te voorkomen. Voor het lezen van de beelden zullen de radiologen die die beelden lezen ook geblindeerd worden om vertekening te voorkomen.

2. Procedure

Na antegrade of retrograde femurpunctie en het inbrengen van een arteriële sheath met een hemostatische klep wordt angiografie uitgevoerd. Angiografische kenmerken van de laesie(s) worden vervolgens beoordeeld. Als endovasculaire behandeling niet haalbaar wordt geacht, wordt de patiënt uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

De laesie wordt gekruist onder fluoroscopische begeleiding met de combinatie van een katheter en voerdraad volgens de keuze van de operator. Na het oversteken van de laesie wordt de patiënt gerandomiseerd om DEB-PTA of CB-PTA te krijgen. Als het kruisen van de laesie niet lukt, wordt de patiënt niet gerandomiseerd.

(3) DEB-PTA-arm

Na het succesvol passeren van de doellaesie, wordt angioplastiek met een conventionele angioplastiekballon uitgevoerd vóór DEB-PTA. Een conventionele angioplastiekballon met een diameter die 0,5 mm kleiner is dan de bedoelde DEB-ballon wordt over de voerdraad voortbewogen en opgeblazen op de plaats van de proeflaesie, volgens de normale praktijk van de operator. Een DEB met een diameter die overeenkomt met het doelbloedvat en de lengte van de laesie wordt vervolgens over de voerdraad van 0,018 inch voortbewogen en gedurende 60 seconden opgeblazen op de plaats van de doellaesie. Als de lengte van de laesie langer is dan de lengte van de ballon, is een tweede keer opblazen met een andere DEB vereist. De maximale totale laesielengte van de behandelde laesies zal niet groter zijn dan 20 cm, aangezien dit de maximale lengte is die kan worden behandeld met twee DEB's. Vergelijkingen van pre- en post-implantatiepercentage stenose zullen worden gemaakt in dezelfde angiografische projectie(s). Wanneer plaatsing van een stent vereist is als 'bail-out' in geval van post-PTA-occlusie of stroombeperkende dissectie, zal een blanke metalen (niet-geneesmiddel-afgevende) stent worden gebruikt.

(4) CB-PTA-arm

Na het succesvol passeren van de doellaesie, wordt een conventionele angioplastiekballon met een diameter die overeenkomt met het doelvat over de geleidedraad voortbewogen en opgeblazen op de plaats van de doellaesie, volgens de normale praktijk van de operator. Vergelijkingen van pre- en post-implantatiepercentage stenose zullen worden gemaakt in dezelfde angiografische projectie(s). Wanneer plaatsing van een stent vereist is als een 'bail-out' in gevallen van post-PTA-occlusie of dissectie die de doorstroming beperkt, zal een blanke metalen (niet-geneesmiddel-eluerende) stent worden gebruikt.

(5) Morfologische laesieclassificatie:

Morfologische classificatie van laesies op angiografie zal worden uitgevoerd volgens het Transatlantic Intersociety Consensus (TASC)-document over de behandeling van perifere arteriële ziekte:

TASC Type A infrapopliteale laesies:

1. Enkelvoudige stenosen korter dan 1 cm in de tibiale of peroneale vaten.

   TASC Type B infrapopliteale laesies:

2. Meerdere focale stenoses van het tibiale of peroneale vat, elk minder dan 1 cm lang.
3. Een of twee focale stenoses, elk minder dan 1 cm lang, bij de tibiale trifurcatie.

4. Korte tibiale of peroneale stenose in combinatie met femoropopliteale PTA.

   TASC Type C infrapopliteale laesies:

5. Stenosen 1-4 cm lang.
6. Occlusies 1-2 cm lang van de tibiale of peroneale vaten.

7. Uitgebreide stenosen van de tibiale trifurcatie.

   TASC Type D infrapopliteale laesies:

8. Tibiale of peroneale occlusies langer dan 2 cm.
9. Diffuus zieke tibiale of peroneale vaten.

TASC-classificatie wordt alleen gedaan voor onderzoeksdoeleinden en heeft geen invloed op de behandeling in dit onderzoek.

(6) De volgende informatie met betrekking tot de procedure wordt verzameld:

• Algemene demografische gegevens van deelnemers (initialen, onderwerpnummer, geboortedatum, geslacht)
• Aantal laesies
• Locatie van elke laesie
• TASC-morfologieclassificatie
• Type contrastmiddel en toegediende hoeveelheid
• Type en maat van hulzen, voerdraden en katheters
• Diameters van niet-ziek arterieel lumen proximaal en distaal van de doellocatie voor elke behandelde laesie
• Percentage stenose van de laesie voor en na behandeling voor elke laesie
• Lengte van de laesie voorafgaand aan de behandeling voor elke behandelde laesie
• Kwaliteit van de afvoer (aantal vaten en aanwezigheid van stenoses of occlusie) distaal van de doelplaats voor en na de behandeling
• Type, maat, lengte en aantal gebruikte ballon/aantal gebruikte stents
• Aanwezigheid of afwezigheid van complicaties

• Gebruik van sluiting (indien gebruikt, type)

  (7) Ontsnappingsprocedure: Indien plaatsing van een stent vereist is om dissecties proximaal, distaal of op de plaats van de behandelde laesie te behandelen, moet de operator rekening houden met het belang van de patiënt. Patiënten moeten stents van blank metaal (niet-geneesmiddelafgevende) stents krijgen als 'bail-out'-stenting vereist is vanwege post-PTA-occlusie of stroombeperkende dissectie, zoals gebruikelijk is.

In gevallen van acute arteriële trombose of embolie is trombolyse op tafel of infuus (met behulp van urokinase of rTPA) of mechanische trombectomie toegestaan ​​volgens de voorkeur van de operator en het lokale ziekenhuisprotocol.

(8) Einde van de procedure De procedure wordt als voltooid beschouwd zodra al het plaatsingsmateriaal, inclusief de katheterhuls, is verwijderd.

(9) Bloedplaatjesaggregatieremmers De volgende antitrombotische medicijnen moeten worden toegediend.

• Tijdens de procedure worden minimaal 2000 eenheden heparine intraveneus of intra-arterieel toegediend. Indien nodig kan deze dosis worden verhoogd of herhaald in geval van langdurige procedures
• Nachtbehandeling met heparine is toegestaan
• Clopidogrel 75 mg per dag moet gedurende ten minste 6 maanden na de procedure worden toegediend
• Aspirine 100 mg per dag moet gedurende ten minste 12 maanden na de procedure worden toegediend.

Opvolgen

Alle patiënten worden geëvalueerd vóór ontslag uit het ziekenhuis, 3 maanden (± 14 dagen), 6 maanden (± 14 dagen) en 12 maanden (± 30 dagen) na de procedure, of bij terugkeer van klachten.

Alle patiënten zullen gevolgd worden gedurende een follow-up periode van 12 maanden. Ze zullen worden gezien voor duplex echografie na 3 maanden of bij terugkeer van klachten. Angiografie wordt uitgevoerd na 6 maanden.

Alle gemelde AE's en SAE's worden opgevolgd en afgesloten. SCRI houdt een elektronisch SAE-trackinglogboek bij SCRI om alle gerapporteerde SAE's te volgen. Dit is om ervoor te zorgen dat de SAE wordt gevolgd totdat deze is opgelost en gerapporteerd aan de geaccrediteerde IRB.