Singapur INfragenikuläre Angioplastie mit PAclitaxel-eluting Balloon for Critical Limb Ischemia (SINGA-PACLI) Trial (SINGA-PACLI)

Methodik

1. Studiendesign:

   Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte, zweiarmige Parallelgruppenstudie. Die teilnehmenden Zentren sind das Singapore General Hospital und das Tan Tock Seng Hospital.

   Patienten können aufgenommen werden, wenn sie eine CLI und mindestens eine infragenikuläre Läsion mit einer maximalen Gesamtläsionslänge von 20 cm haben. Die Randomisierung erfolgt in einem Verhältnis von 1:1 zu entweder DEB PTA oder CB PTA. Die Patienten werden vor und direkt nach dem Eingriff nach 3, 6 und 12 Monaten nach Rutherford-Klassifikation, Knöchel-Arm-Index, Zehendruck und unerwünschten Ereignissen beurteilt. Duplex wird nach 3 Monaten durchgeführt. Angiographie wird vor und direkt nach PTA und nach 6 Monaten durchgeführt. Primärer Endpunkt ist die primäre Durchgängigkeit der behandelten Läsionen nach 6 Monaten in der Angiographie (definiert als

   Neben der dreijährigen randomisierten klinischen Studie von DEB PTA im Vergleich zu CB-PTA wird eine Kosten-Nutzen-Analyse durchgeführt. Sowohl die Kosten- als auch die Nutzenergebnisse werden anhand von Daten ermittelt, die von dem in die Studie aufgenommenen Patienten entnommen wurden, und werden unter Verwendung vergleichbarer Zeithorizonte geschätzt. Der Zeithorizont der ökonomischen Analyse beträgt 12 Monate, vom Studieneinschluss des Patienten bis 12 Monate nach PTA. Die Analyse erfolgt aus gesellschaftlicher Perspektive.

   Unmittelbar angefallene Gesundheitskosten und sonstige Kosten werden in Singapur-Dollar (SGD) 2013 ausgewiesen. Die Krankenhauskosten werden anhand der kumulierten Krankenhausabrechnungsdaten ermittelt. Andere Gesundheitskosten außerhalb von SGH/TTSH und indirekte Kosten werden durch Patientenbefragungen 3, 6 und 12 Monate nach dem Eingriff ermittelt. Informationen zur Lebensqualifikation (QoL) werden mit dem EQ-5D-3L (zu Studienbeginn, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten) gemessen und zur Berechnung der qualitätsbereinigten Lebensjahre (QALY) nach Berücksichtigung der Sterblichkeit verwendet.

2. Teilnehmer:

   Patienten mit kritischer Extremitätenischämie, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen.

   Die Teilnahme ist völlig freiwillig, und geeignete Probanden sollten in der Lage sein, die Auswirkungen der Teilnahme an der Studie zu verstehen. Einwilligungserklärungen sollen den Schutz der Patientenrechte gewährleisten.

   Vor der Aufnahme müssen alle Patienten ihre schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Der lokale Prüfer des Zentrums stellt sicher, dass der Patient auf der Grundlage der Einverständniserklärung informiert wird.

3. Ergebnismessung

   (3.1) Primärer Endpunkt: Primäre Durchgängigkeit der behandelten (Index-)Stelle nach 6 Monaten. Primäre Durchgängigkeit ist definiert als weniger als oder gleich 50 % Verlust des Lumendurchmessers an der behandelten Stelle in der Angiographie ohne erneuten Eingriff in der Zwischenzeit.

   (3.2) Sekundäre Ergebnisse: • Gliedererhaltungsrate des Studienabschnitts nach 3, 6 und 12 Monaten.

   • Primäre Durchgängigkeit in der Duplex-Sonographie der behandelten (Index-)Stelle nach 3 Monaten.

   • Klinische Kategorisierung des behandelten ischämischen Beins anhand der Rutherford-Klassifikation nach 3, 6 und 12 Monaten.

   • Geringfügige Amputation (unter dem Knöchel ohne Zehen) des Probebeins nach 3, 6 und 12 Monaten.

   • Infrapoplitealer chirurgischer Bypass des Probebeins nach 3, 6 und 12 Monaten.

   • Infrapopliteale endovaskuläre Reintervention des Probebeins nach 3, 6 und 12 Monaten.

   • Primäre Durchgängigkeit behandelter femoropoplitealer Stellen, falls zutreffend.

   • Periprozedurale (innerhalb von 30 Tagen) Komplikationen.

   • Tod.

   • Inkrementelles Kosten-Nutzen-Verhältnis (ICER) , d. h. die mittlere Kostendifferenz geteilt durch die mittlere QALY-Differenz

4. Prüfprodukt:

(4.1) Paclitaxel: Paclitaxel hemmt die SMC-Replikation in den G2/M-Phasen, die SMC-Migration und die Bildung der extrazellulären Matrix, wodurch die Bildung von Neointima gehemmt wird. Neointima-Bildung verursacht Restenose.

(4.2) Drug-Eluting Balloon: Ein Drug-Eluting Balloon (DEB) ist ein mit Paclitaxel beschichteter peripherer Angioplastie-Ballonkatheter, der speziell für die PTA von kleinen peripheren atherosklerotischen verstopften Arterien entwickelt wurde. DEBs sind in verschiedenen Größen mit 2 mm, 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm und 4 mm Durchmesser und 40 mm, 80 mm und 120 mm Länge erhältlich. Die DEBs sind mit einer proprietären hydrophilen Formulierung von Paclitaxel mit einer Matrixsubstanz beschichtet. Mit Paclitaxel beschichtete DEB sind derzeit in Singapur zur Verwendung zugelassen.

Protokoll

1. Randomisierung:

   Die Patienten werden randomisiert entweder DEB-PTA oder CB-PTA zugeteilt, nachdem die Läsion mit dem Führungsdraht passiert wurde. Das Zuteilungsverhältnis beträgt 1:1. Die Randomisierung wird nach Diabetes- und Niereninsuffizienzstatus stratifiziert. Die Patienten werden für die zugewiesene Behandlung verblindet. Die Bediener der SGH- und TTSH-Standorte führen die Angioplastie- und Angiogrammverfahren durch. Die Bediener, die nach 6 Monaten ein Angiogramm durchführen, werden gegenüber dem Behandlungsarm verblindet, um Verzerrungen zu vermeiden. Für das Lesen der Bilder werden die Radiologen, die diese Bilder lesen, auch verblindet, um Vorurteile zu vermeiden.

2. Verfahren

Nach antegrader oder retrograder Femurpunktion und Einlage einer arteriellen Schleuse mit Hämostaseventil wird eine Angiographie durchgeführt. Angiographische Merkmale der Läsion(en) werden dann bewertet. Wenn eine endovaskuläre Behandlung als nicht durchführbar angesehen wird, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen.

Die Läsion wird unter fluoroskopischer Führung mit der Kombination aus Katheter und Führungsdraht nach Wahl des Operateurs durchquert. Nach dem Überqueren der Läsion wird der Patient randomisiert, um entweder DEB-PTA oder CB-PTA zu erhalten. Wenn die Überquerung der Läsion nicht erfolgreich ist, wird der Patient nicht randomisiert.

(3) DEB-PTA-Zweig

Nach erfolgreicher Überquerung der Zielläsion wird vor der DEB-PTA eine Angioplastie mit einem herkömmlichen Angioplastie-Ballon durchgeführt. Ein herkömmlicher Angioplastie-Ballon mit einem Durchmesser von 0,5 mm weniger als der beabsichtigte DEB-Ballon wird über den Führungsdraht vorgeschoben und an der Probeläsionsstelle gemäß der normalen Praxis des Operateurs aufgeblasen. Ein DEB mit einem Durchmesser, der dem Zielgefäß und der Läsionslänge entspricht, wird dann über den 0,018-Zoll-Führungsdraht vorgeschoben und an der Zielläsionsstelle für 60 Sekunden aufgeblasen. Wenn die Länge der Läsion länger als die Länge des Ballons ist, ist ein zweites Aufblasen mit einem anderen DEB erforderlich. Die maximale Gesamtläsionslänge der behandelten Läsionen wird 20 cm nicht überschreiten, da dies die maximale Länge ist, die mit zwei DEBs behandelt werden kann. Vergleiche der prozentualen Stenose vor und nach der Implantation werden in denselben angiographischen Projektionen vorgenommen. Wann immer eine Stent-Platzierung als „Bail-out“ in Fällen von Post-PTA-Okklusion oder flusslimitierender Dissektion erforderlich ist, wird ein unbeschichteter (nicht medikamentenfreisetzender) Stent verwendet.

(4) CB-PTA-Arm

Nach erfolgreichem Überqueren der Zielläsion wird ein herkömmlicher Angioplastie-Ballon mit einem zum Zielgefäß passenden Durchmesser über den Führungsdraht vorgeschoben und an der Zielläsion entsprechend der normalen Praxis des Operateurs aufgeblasen. Vergleiche der prozentualen Stenose vor und nach der Implantation werden in denselben angiographischen Projektionen vorgenommen. Wann immer eine Stent-Platzierung als „Bail-out“ in Fällen von Post-PTA-Okklusion oder flusslimitierender Dissektion erforderlich ist, wird ein Bare-Metal-Stent (nicht medikamentenfreisetzender) verwendet.

(5) Morphologische Läsionsklassifikation:

Die morphologische Läsionsklassifizierung in der Angiographie wird gemäß dem Dokument des Transatlantic Intersociety Consensus (TASC) zum Management der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit durchgeführt:

TASC Typ A infrapopliteale Läsionen:

1. Einzelne Stenosen kürzer als 1 cm in den Tibia- oder Peronealgefäßen.

   TASC Typ B infrapopliteale Läsionen:

2. Mehrere fokale Stenosen des Schienbein- oder Peronealgefäßes, jeweils weniger als 1 cm lang.
3. Eine oder zwei fokale Stenosen, jeweils weniger als 1 cm lang, an der tibialen Trifurkation.

4. Kurze Tibia- oder Peronaeusstenose in Verbindung mit femoropoplitealer PTA.

   TASC Typ C infrapopliteale Läsionen:

5. Stenosen von 1-4 cm Länge.
6. 1-2 cm lange Verschlüsse der Tibia- oder Peronealgefäße.

7. Ausgedehnte Stenosen der tibialen Trifurkation.

   TASC Typ D infrapopliteale Läsionen:

8. Tibia- oder Peronealverschlüsse länger als 2 cm.
9. Diffus erkrankte Tibia- oder Peronealgefäße.

Die TASC-Klassifizierung dient nur zu Untersuchungszwecken und hat keinen Einfluss auf die Behandlung in dieser Studie.

(6) Folgende Informationen zum Verfahren werden erhoben:

• Allgemeine Teilnehmerdaten (Initialen, Probandennummer, Geburtsdatum, Geschlecht)
• Anzahl der Läsionen
• Lage jeder Läsion
• TASC-Morphologieklassifikation
• Kontrastmitteltyp und verabreichte Menge
• Art und Größe von Schleusen, Führungsdrähten und Kathetern
• Durchmesser des nicht erkrankten arteriellen Lumens proximal und distal zur Zielstelle für jede behandelte Läsion
• Prozentsatz der Stenose der Läsion vor und nach der Behandlung für jede Läsion
• Läsionslänge vor der Behandlung für jede behandelte Läsion
• Qualität des Abflusses (Anzahl der Gefäße und Vorhandensein von Stenosen oder Verschlüssen) distal des Zielorts vor und nach der Behandlung
• Art, Größe, Länge und Anzahl der verwendeten Ballons/ Anzahl der verwendeten Stents
• Vorhandensein oder Fehlen von Komplikationen

• Verwendung der Verschlussvorrichtung (falls verwendet, Typ)

  (7) Escape-Verfahren: Falls eine Stent-Platzierung erforderlich ist, um Dissektionen proximal, distal oder an der Stelle der behandelten Läsion zu behandeln, muss der Operateur das beste Interesse des Patienten berücksichtigen. Patienten sollten Bare-Metal-Stents (nicht medikamentenfreisetzende Stents) erhalten, wenn aufgrund einer Post-PTA-Okklusion oder einer flussbegrenzenden Dissektion ein „Bail-out“-Stent eingesetzt werden muss, wie es allgemein üblich ist.

Im Falle einer akuten arteriellen Thrombose oder Embolie ist eine Thrombolyse am Tisch oder eine Infusion (unter Verwendung von Urokinase oder rTPA) oder eine mechanische Thrombektomie gemäß der Präferenz des Operateurs und dem örtlichen Krankenhausprotokoll zulässig.

(8) Ende des Verfahrens Das Verfahren gilt als abgeschlossen, wenn das gesamte Einbringungsmaterial einschließlich der Einführschleuse des Katheters entfernt wurde.

(9) Anti-Thrombozyten-Medikamente Die folgenden Anti-Thrombose-Medikamente sind zu verabreichen.

• Während des Eingriffs werden mindestens 2000 Einheiten Heparin intravenös oder intraarteriell verabreicht. Falls erforderlich, kann diese Dosis bei längeren Eingriffen erhöht oder wiederholt werden
• Eine Behandlung über Nacht mit Heparin ist erlaubt
• Clopidogrel 75 mg täglich sollte für mindestens 6 Monate nach dem Eingriff verabreicht werden
• Aspirin 100 mg täglich sollte für mindestens 12 Monate nach dem Eingriff verabreicht werden.

Nachverfolgen

Alle Patienten werden vor der Entlassung aus dem Krankenhaus, 3 Monate (± 14 Tage), 6 Monate (± 14 Tage) und 12 Monate (± 30 Tage) nach dem Eingriff oder nach erneuten Beschwerden untersucht.

Alle Patienten werden während einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten nachbeobachtet. Sie werden nach 3 Monaten oder bei erneuten Beschwerden zur Duplex-Sonographie untersucht. Angiographie wird nach 6 Monaten durchgeführt.

Alle gemeldeten UEs und SUEs werden weiterverfolgt und abgeschlossen. SCRI führt bei SCRI ein elektronisches SAE-Verfolgungsprotokoll, um alle gemeldeten SUEs zu verfolgen. Damit soll sichergestellt werden, dass die SAE befolgt wird, bis sie gelöst und dem akkreditierten IRB gemeldet wird.