Singapurská infragenikulární angioplastika s balónkem uvolňujícím PAclitaxel pro ischemii kritické končetiny (SINGA-PACLI) zkouška (SINGA-PACLI)

Metodologie

1. Studovat design:

   Jedná se o multicentrickou, prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou dvouramennou studii s paralelními skupinami iniciovanou zkoušejícím. Zúčastněnými centry budou Singapore General Hospital a Tan Tock Seng Hospital.

   Pacienti jsou způsobilí k zařazení, pokud mají CLI a alespoň jednu infragenikulární lézi s maximální celkovou délkou léze 20 cm. Randomizace bude provedena v poměru 1:1 k DEB PTA nebo CB PTA. Pacienti budou posouzeni před a přímo po intervenci, ve 3, 6 a 12 měsících, podle Rutherfordovy klasifikace, kotník-pažního indexu, tlaku na noze a nežádoucích účinků. Duplex bude proveden po 3 měsících. Angiografie bude provedena před a přímo po PTA a po 6 měsících. Primárním koncovým bodem bude primární průchodnost léčených lézí po 6 měsících na angiografii (definované jako

   Analýza efektivity nákladů bude provedena spolu s 3letou randomizovanou klinickou studií DEB PTA versus CB-PTA. Jak náklady, tak užitné výsledky budou určeny z údajů odebraných od pacienta zařazeného do studie a budou odhadnuty pomocí srovnatelných časových horizontů. Časový horizont ekonomické analýzy je 12 měsíců, od zařazení pacienta do studie do 12 měsíců po PTA. Analýza bude provedena ze společenského hlediska.

   Přímé vynaložené náklady na zdravotní a nezdravotní péči budou uvedeny v singapurských dolarech (SGD) za rok 2013. Náklady na hospitalizaci budou stanoveny z kumulativních fakturačních údajů nemocnice. Ostatní náklady na zdravotní péči mimo SGH/TTSH a nepřímé náklady budou stanoveny na základě průzkumů pacientů 3, 6 a 12 měsíců po zákroku. Informace o kvalifikaci života (QoL) budou měřeny pomocí EQ-5D-3L (ve výchozím stavu, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců) a použity k výpočtu doby života přizpůsobené kvalitě (QALY) po započtení úmrtnosti.

2. Účastníci:

   Do studie budou zařazeni pacienti s kritickou ischémií končetin, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení a vyloučení.

   Účast je zcela dobrovolná a způsobilé subjekty by měly být schopné porozumět důsledkům účasti ve studii. Formuláře informovaného souhlasu jsou navrženy tak, aby zajistily ochranu práv pacienta.

   Před zařazením musí všichni pacienti dát svůj písemný informovaný souhlas. Místní vyšetřovatel centra zajišťuje, že pacient bude informován na základě formuláře informovaného souhlasu.

3. Měření výsledku

   (3.1) Primární výsledek: Primární průchodnost léčeného (indexového) místa po 6 měsících. Primární průchodnost je definována jako menší nebo rovna 50% ztrátě luminálního průměru v léčeném místě na angiografii bez opakovaného intervence.

   (3.2) Sekundární výsledky: • Míra záchrany končetiny ve fázi 3, 6 a 12 měsíců.

   • Primární průchodnost na duplexní sonografii léčeného (indexového) místa po 3 měsících.

   • Klinická kategorizace léčené ischemické nohy pomocí Rutherfordovy klasifikace ve 3., 6. a 12. měsíci.

   • Menší amputace (pod kotníkem kromě prstů) zkušební nohy ve 3, 6 a 12 měsících.

   • Infrapopliteální chirurgický bypass zkušební nohy ve 3., 6. a 12. měsíci.

   • Infrapopliteální endovaskulární reintervence zkušební nohy ve 3, 6 a 12 měsících.

   • Primární průchodnost léčených femoropopliteálních míst, pokud je to vhodné.

   • Periprocedurální (do 30 dnů) komplikace.

   • Smrt.

   • Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) , tj. průměrný rozdíl v nákladech dělený průměrným rozdílem v QALY

4. Výzkumný produkt:

(4.1) Paklitaxel: Paklitaxel inhibuje replikaci SMC ve fázích G2/M, migraci SMC a tvorbu extracelulární matrix, čímž inhibuje tvorbu neointimy. Tvorba neointimy způsobuje restenózu.

(4.2) Lékový balónek: Lékový balónek (DEB) je paklitaxelem potažený periferní angioplastický balónkový katétr speciálně navržený pro PTA malých periferních aterosklerotických obstrukčních tepen. DEB jsou k dispozici v různých velikostech o průměru 2 mm, 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm a 4 mm a délce 40 mm, 80 mm a 120 mm. DEB jsou potaženy patentovanou hydrofilní formulací paclitaxelu s matricí. DEB potažené paclitaxelem jsou v současné době registrovány v Singapuru pro použití.

Protokol

1. Randomizace:

   Pacienti budou randomizováni do skupiny DEB-PTA nebo CB-PTA poté, co byla léze zkřížena vodicím drátem. Alokační poměr bude 1:1. Randomizace bude stratifikována podle stavu diabetu a renálního selhání. Pacienti budou zaslepeni vůči přidělené léčbě. Operátoři z pracoviště SGH a TTSH provedou angioplastiku a angiogram. Operátoři, kteří provádějí angiogram po 6 měsících sledování, budou zaslepeni do léčebného ramene, aby se předešlo zkreslení. Při čtení snímků budou radiologové, kteří tyto snímky čtou, také oslepeni, aby se předešlo zkreslení.

2. Postup

Po antegrádní nebo retrográdní femorální punkci a zavedení arteriálního pouzdra s hemostatickou chlopní se provádí angiografie. Poté jsou hodnoceny angiografické znaky léze (lézí). Pokud endovaskulární léčba není považována za proveditelnou, je pacient ze studie vyloučen.

Léze se kříží pod skiaskopickým vedením kombinací katétru a vodícího drátu dle volby operatéra. Po překročení léze bude pacient randomizován k podání buď DEB-PTA nebo CB-PTA. Pokud je křížení léze neúspěšné, pacient nebude randomizován.

(3) DEB-PTA rameno

Po úspěšném překročení cílové léze je před DEB-PTA provedena angioplastika konvenčním angioplastickým balónkem. Běžný angioplastický balónek s průměrem o 0,5 mm menším, než je zamýšlený DEB balónek, se posune přes vodicí drát a nafoukne se v místě zkušební léze podle běžné praxe operátora. DEB s průměrem odpovídajícím cílové cévě a délce léze se poté posune přes 0,018 palcový vodicí drát a nafoukne se v cílovém místě léze po dobu 60 sekund. Pokud je délka léze delší než délka balónku, bude nutné druhé nafouknutí dalším DEB. Maximální celková délka léčených lézí nepřesáhne 20 cm, protože to je maximální délka, kterou lze ošetřit dvěma DEB. Porovnání procenta stenózy před a po implantaci bude provedeno ve stejné angiografické projekci (projekcích). Kdykoli je vyžadováno umístění stentu jako „bail-out“ v případech okluze po PTA nebo disekce omezující průtok, použije se holý kovový stent (neuvolňující léčivo).

(4) Rameno CB-PTA

Po úspěšném překročení cílové léze se konvenční angioplastický balónek s průměrem odpovídajícím cílové cévě posune přes vodicí drát a nafoukne se v místě cílové léze podle běžné praxe operátora. Porovnání procenta stenózy před a po implantaci bude provedeno ve stejné angiografické projekci (projekcích). Kdykoli je vyžadováno umístění stentu jako „záchrana“ v případech okluze po PTA nebo disekce omezující průtok, použije se holý kovový stent (neuvolňující léčivo).

(5) Klasifikace morfologických lézí:

Klasifikace morfologických lézí na angiografii bude provedena podle dokumentu Transatlantic Intersociety Consensus (TASC) o léčbě onemocnění periferních tepen:

Infrapopliteální léze TASC typu A:

1. Jednotlivé stenózy kratší než 1 cm v tibiálních nebo peroneálních cévách.

   Infrapopliteální léze TASC typu B:

2. Vícenásobné fokální stenózy tibiální nebo peroneální cévy, každá kratší než 1 cm.
3. Jedna nebo dvě fokální stenózy, každá menší než 1 cm, na trifurkaci tibie.

4. Krátká tibiální nebo peroneální stenóza ve spojení s femoropopliteální PTA.

   Infrapopliteální léze TASC typu C:

5. Stenózy 1-4 cm dlouhé.
6. Uzávěry 1-2 cm dlouhé tibiální nebo peroneální cévy.

7. Rozsáhlé stenózy trifurkace tibie.

   Infrapopliteální léze TASC typu D:

8. Tibiální nebo peroneální okluze delší než 2 cm.
9. Difuzně nemocné tibiální nebo peroneální cévy.

Klasifikace TASC se provádí pouze pro výzkumné účely a neovlivňuje léčbu v této studii.

(6) Shromažďují se tyto informace týkající se postupu:

• Obecné demografické údaje účastníků (iniciály, číslo předmětu, datum narození, pohlaví)
• Počet lézí
• Lokalizace každé léze
• Morfologická klasifikace TASC
• Typ a podávané množství kontrastního média
• Typ a velikost pochev, vodicích drátů a katétrů
• Průměry neonemocněného arteriálního lumenu proximálně a distálně od cílového místa pro každou léčenou lézi
• Procentuální stenóza léze před a po léčbě pro každou lézi
• Délka léze před léčbou u každé léčené léze
• Kvalita odtoku (počet cév a přítomnost stenóz nebo okluze) distálně od cílového místa před a po léčbě
• Typ, velikost, délka a počet použitých balónků/ Počet použitých stentů
• Přítomnost nebo nepřítomnost komplikací

• Použití uzavíracího zařízení (pokud je použito, typ)

  (7) Únikový postup: V případě, že je k léčbě disekcí proximálně, distálně nebo v místě léčené léze nutné umístění stentu, musí operátor zvážit nejlepší zájem pacienta. Pacienti by měli dostávat holé kovové stenty (neuvolňující léky), pokud je vyžadováno „bail-out“ stentování kvůli okluzi po PTA nebo disekci omezující průtok, jak je běžnou praxí.

V případech akutní arteriální trombózy nebo embolie je povolena stolní nebo infuzní trombolýza (s použitím urokinázy nebo rTPA) nebo mechanická trombektomie podle preference operátora a místního nemocničního protokolu.

(8) Konec výkonu Postup je považován za dokončený, jakmile je odstraněn veškerý zaváděcí materiál včetně zavaděče katétru.

(9) Antiagregační léky Podávají se následující antitrombotické léky.

• Během procedury se intravenózně nebo intraarteriálně podá nejméně 2000 jednotek heparinu. V případě potřeby může být tato dávka zvýšena nebo opakována v případě prodloužených procedur
• Léčba heparinem přes noc je povolena
• Clopidogrel 75 mg denně by měl být podáván po dobu nejméně 6 měsíců po výkonu
• Aspirin 100 mg denně by měl být podáván po dobu nejméně 12 měsíců po zákroku.

Následovat

Všichni pacienti budou vyšetřeni před propuštěním z nemocnice, 3 měsíce (± 14 dní), 6 měsíců (± 14 dní) a 12 měsíců (± 30 dní) po výkonu nebo po návratu stížností.

Všichni pacienti budou sledováni po dobu 12 měsíců. Budou vyšetřeni na duplexní sonografii za 3 měsíce nebo po návratu stížností. Angiografie se provádí po 6 měsících.

Všechny hlášené AE a SAE budou sledovány a uzavřeny. SCRI bude uchovávat elektronický protokol sledování SAE u SCRI, aby mohl sledovat všechny hlášené SAE. To má zajistit, že SAE bude dodržován, dokud nebude vyřešen a nahlášen akreditované IRB.