Head-to-head vergelijking van twee fecale biomarkers om kinderen op IBD te screenen (CACATU)

ONTWERP:

Een prospectieve diagnostische nauwkeurigheidsstudie in verschillende poliklinieken voor algemene kindergeneeskunde en verschillende tertiaire ziekenhuizen in Nederland en België.

ONDERZOEKSBEVOLKING:

In aanmerking komen achtereenvolgende kinderen en tieners tussen 6 en 18 jaar die hun kinderarts raadplegen en gastro-intestinale symptomen hebben die wijzen op IBD.

INTERVENTIE:

Patiënten zullen worden behandeld volgens een op calprotectine gebaseerde verwijzingsstrategie. Degenen met een verhoogd calprotectinegehalte zonder colonpathogenen worden geacht een hoge kans op IBD te hebben en hebben mogelijk verwijzing nodig voor endoscopie (de voorkeursreferentiestandaard). Patiënten met een bevestigde gastro-intestinale infectie wordt geadviseerd om hun ontlasting opnieuw te laten testen. Patiënten met normale calprotectinespiegels worden geacht een lage kans op IBD te hebben en zullen daarom weinig kans hebben om aan endoscopie te worden onderworpen. Bij deze patiënten met een lage waarschijnlijkheid van IBD kan een alternatieve referentiestandaard worden uitgevoerd, zijnde klinische follow-up gedurende 6 maanden. De beslissing voor endoscopie of klinische follow-up is aan de arts, op basis van de combinatie van alle symptomen, lichamelijk onderzoek, bloedresultaten, fecale markers en colonpathogenen.

Naast calprotectine wordt ook S100A12 gemeten in alle ontlastingsmonsters. We zullen een post hoc scenario-analyse uitvoeren om de testkenmerken van beide fecale markers te vergelijken.

UITKOMSTMATEN:

De primaire uitkomstmaat is het verschil in specificiteit tussen FC en S100A12 onder het totale aantal niet-IBD-patiënten.

We hebben onze eerder geformuleerde uitkomstmaat, zijnde het aandeel patiënten met niet-inflammatoire aandoeningen ten opzichte van het totale aantal patiënten dat een endoscopie onderging, om twee redenen aangepast.

1. Tijdens een tussentijdse analyse in augustus 2016 was het percentage patiënten dat een endoscopie onderging lager dan verwacht (34% in plaats van 46%). Om het vereiste aantal patiënten met de referentiestandaard (endoscopie) te bereiken, moesten we de studie met enkele maanden verlengen.
2. Getriggerd door een recent gepubliceerd artikel van Naaktgeboren et al in de BMJ, realiseerden we ons dat ons eerste ontwerp tot vertekende resultaten zou leiden.

Secundaire eindpunten zijn het verschil in gevoeligheid tussen het totale aantal patiënten met IBD en de diagnostische nauwkeurigheidskenmerken (gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde, gebied onder de curve, beste afkappunt) voor beide markers afzonderlijk. Alle diagnostische nauwkeurigheidskenmerken worden berekend met 1) een vooraf gespecificeerde afkapwaarde op basis van literatuur, 2) het beste afkappunt berekend met de gegevens van deze studie.

POWER/DATA ANALYSE:

Aan het begin van onze studie hebben we een berekening van de steekproefomvang gedefinieerd, gebaseerd op de eerder beschreven uitkomstmaat die alleen patiënten met endoscopie omvatte. Op basis van een eerdere cohortstudie verwachtten we dat 46% van de gerekruteerde patiënten een endoscopie zou ondergaan. Met behulp van een berekening van de steekproefomvang op basis van onafhankelijke steekproeven berekend met een Fisher's exact-test, berekenden we dat met 154 patiënten die aan endoscopie werden onderworpen, het onderzoek 80% vermogen zou hebben om een ​​50% relatieve reductie van de primaire uitkomst te detecteren van 22% fout-positieven met FC tot 11% fout-positieven met S100A12, bij een eenzijdig alfaniveau van 0,05. Het totale aantal te rekruteren patiënten voor deze diagnostische nauwkeurigheidsstudie werd daarom berekend op 335.

In de slipstream van de aanpassing van de primaire uitkomstmaat hebben we onze steekproefomvang aangepast. We gebruiken nu de McNemar-test voor gepaarde steekproeven om het aandeel concordante en discordante resultaten tussen FC en S100A12 te vergelijken bij alle patiënten met de ziekte of zonder de ziekte.

Om de nieuwe steekproefomvang te berekenen, gebruikten we een specificiteit van FC van 0,70, gebaseerd op recente meta-analyse van individuele patiëntgegevens van Degraeuwe en we verwachtten dat S100A12 zou leiden tot een relatieve verbetering van 50%. Een steekproef van 130 proefpersonen bereikt een vermogen van 80% om een ​​verschil van 0,15 te detecteren tussen de twee diagnostische tests met een specificiteit van 0,70 en 0,85. Deze procedure maakt gebruik van een tweezijdige McNemar-toets met een significantieniveau van 0,05. De prevalentie van niet-IBD in de bevolking is 0,64. Het aandeel dissonante paren is 0,23.

ETHISCHE OVERWEGINGEN:

De Medisch Ethische Commissie van het Universitair Medisch Centrum Groningen heeft ontheffing verleend van de WMO-goedkeuring, omdat het gaat om het verzamelen van gegevens die voortkomen uit de reguliere medische zorg. Na meting van de calprotectinespiegels en testen op microbiële darmpathogenen wordt het restmateriaal gebruikt voor de meting van de calgranuline C-spiegels. Als patiënten en hun ouders toestemming geven, wordt de ontlastingsrest voor maximaal 15 jaar bewaard voor toekomstig diagnostisch onderzoek.

TIJDSCHEMA:

De totale looptijd is 30 maanden, inclusief 6 maanden voor de follow-up en 2 maanden voor analyse en rapportage.